Neurobiologia długotrwałego uzależnienia.
Uzależnienie od narkotyków jest naprawdę złożonym i długotrwałym procesem patologicznym, który zachodzi i trwa w mózgu i jest regulowany przez różne czynniki genetyczne, epigenetyczne i środowiskowe. Najważniejszym powtarzalnym odkryciem w badaniach nad uzależnieniem od narkotyków był fakt, że nadużywanie substancji psychoaktywnych aktywuje mezolimbiczny układ dopaminergiczny, który wzmacnia zarówno farmakologiczne, jak i naturalne źródła układu nagrody. Układ mezolimbiczny składa się z następujących struktur: neuronów dopaminergicznych (pole brzuszne nakrywki), ich aksonów (regiony końcowe jąder przyległych i kory przedczołowej).
Psychostymulanty, alkohol, nikotyna, opiaty, THC, mefedron, amfetamina, wpływają na ten układ, co prowadzi do wzrostu stężenia dopaminy w synapsach. Substancje te mają specyficzne receptory w określonych częściach mózgu, a końcowym efektem ich działania jest wzrost poziomu dopaminy w układzie mezolimbicznym. Powszechnie wiadomo, że głównym mechanizmem układu mediatorów jest aktywność zależna od receptorów. Mediatory chemiczne, w tym przypadku, to zwykłe makrocząsteczki (często białka), które pełnią dwie główne funkcje: rozpoznawanie i transformację (transdukcję). W związku z tym każdy receptor będzie miał dwie domeny: efektorową i wiążącą ligand, na tej ostatniej znajdują się miejsca hydro- i lipofilowe, a wiązanie liganda przyczynia się do zmiany struktury receptora.
Najczęstsze typy mechanizmów efektorowych receptorów:
1. Receptory sprzężone z białkiem G (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Receptory kanałów jonowych;
3. Receptory katalityczne;
4. Receptory regulujące ekspresję genów.
Jednym z najważniejszych i ogólnie znaczących osiągnięć w zakresie badań nad nadużywaniem substancji psychoaktywnych było zidentyfikowanie celów dla głównych typów leków, co jest wynikiem licznych prac nad rozwojem metod wiązania radioligandów, badaniem biochemicznych cech miejsc wiązania leków, biologii molekularnej klonowania i identyfikacji tych struktur. Tabela 1 przedstawia główne typy substancji psychoaktywnych i ich receptory docelowe.
1
Substancje psychoaktywne mają zdolność zarówno zwiększania, jak i zmniejszania właściwości regulacyjnych receptorów (Tabela 2). Zmiany te, które zachodzą poprzez mechanizmy genetyczne, są związane z rozwojem tolerancji na substancje i/lub zespołu odstawiennego. Poprzednie wyniki badań potwierdziły pogląd, że lokalizacja bezpośredniego efektu komórkowego substancji psychoaktywnych jest wyłącznie jednorodna. Jednak w chwili obecnej znanych jest wiele rodzajów interakcji między substancjami psychoaktywnymi a receptorem. Na przykład, uważano, że nikotyna ma jedną klasę centrów wiązania. Obecnie wiadomo już o istnieniu wielu oligomerycznych receptorów, które są wiązane i aktywowane przez nikotynę.
2
Zarówno różnorodność typów receptorów, jak i wielomodalność interakcji między substancją psychoaktywną a receptorem stają się coraz bardziej znaczące. Wcześniej uważano, że zażywanie narkotyków powoduje zmiany w specyficznych centrach wiązania, w mechanizmach inaktywacji lub w poziomach endogennych ligandów. W chwili obecnej różnorodność receptorów lekowych skłania nas do zastanowienia się, czy występują zmiany w strukturze cząsteczki receptora lub w liczbie tych receptorów na powierzchni neuronu. Nadużywanie narkotyków ma również długoterminowe konsekwencje ze względu na aktywację ekspresji genów w wyniku działania narkotyków.
Uzależnienie od opioidów.
- Zaproponowano kilka mechanizmów wyjaśniających uzależnienie od opioidów:
Hipoteza cAMP. Aktywacja receptorów opioidowych powoduje zmniejszenie aktywności cyklazy adenylowej, co prowadzi do zmniejszenia poziomu wewnątrzkomórkowego cAMP. Zostało to odkryte przez Sharmę (wraz z innymi badaczami), gdy wykazali spadek poziomu wewnątrzkomórkowego cAMP po dodaniu morfiny do hodowli komórek neuroblastoma. Jednak przy ciągłej ekspozycji,poziom cAMP wraca do normy, a przy wiązaniu antagonisty receptora opioidowego, stężenie cAMP przekracza wartości kontrolne. Pokazało to, że oporność i zależność powstały na poziomie komórkowym.
Przypuszczalnie procesy adaptacyjne w szlaku sygnałowym cAMP przyczyniają się do powstania oporności na opioidy i zależności od nich. Zostało to nazwane hipotezą cAMP uzależnienia od opioidów. Przewlekła ekspozycja na opioidy powodowała indukcję cyklazy adenylowej i kinazy białkowej A, ale po odstawieniu opioidów nastąpił dramatyczny spadek stężenia tych enzymów. Ponadto stwierdzono, że wszystkie trzy typy receptorów opioidowych uległy rozwojowi oporności. Stwierdzono również, że mechanizm rozwoju oporności na agonistów receptora kappa polega na odłączeniu receptora od białka G, pośredniczonym przez kinazę receptora beta-adrenergicznego.
Zmiany w przewodnictwie jonów. Aktywacja receptorów opioidowych może zmieniać przepuszczalność błon dla jonów potasu. Aktywacja kinazy białkowej C może osłabiać aktywność receptorów opioidowych i wpływać na przewodnictwo jonowe.
Zmiany w ligandach endogennych. Przewlekłe stosowanie morfiny powoduje hamowanie syntezy endogennych opioidów, co dodatkowo prowadzi do uzależnienia od opioidów i zespołu odstawiennego. Wykazano, że agoniści opioidów zmniejszają ekspresję mRNA proencefaliny.
Uzależnienie od alkoholu.
- Układ GABAergiczny. Badając wpływ alkoholu na wychwyt jonów chloru (CL-) pośredniczony przez GABA w „mikro-woreczkach” mózgu (izolowane połączone błony komórek mózgowych), stwierdzono, że wychwyt CL- wzrósł. W ten sposób alkohol mógł wzmacniać hamowanie neuronów pośredniczone przez GABA. Każdy receptor GABA składa się z pięciu podjednostek, które tworzą kanał w centrum kompleksu. Przewlekłe spożycie alkoholu zmniejszało funkcję receptora GABA, a zatem potrzebne były mniejsze dawki antagonistów GABA, aby wywołać drgawki. Jednorazowe spożycie alkoholu zwiększało prąd CL- indukowany przez GABA w mikroobwodach mózgu myszy, ale podobny efekt nie wystąpił po regularnym spożyciu alkoholu. Wyniki analiz wykazały, że regularne spożycie alkoholu przez szczury prowadziło do spadku poziomu mRNA jednej z podjednostek alfa receptora (tj. podjednostki alfa 1), a także do spadku poziomu białka alfa 1. Dane te potwierdzają hipotezę, że rozwój oporności jest związany ze spadkiem liczby receptorów GABA.
- Układ glutamatergiczny. Alkohol zmniejsza transmisję glutaminianu w receptorach NMDA. Zaobserwowano, że ekspresja niektórych podjednostek receptora NMDA w korze jest zwiększona u osób uzależnionych od alkoholu. Odchylenia w funkcjonowaniu receptora NMDA (oceniane na podstawie odpowiedzi na ketaminę) mogą przyczyniać się do subiektywnej odpowiedzi na spożycie etanolu i zwiększać ryzyko rozwoju alkoholizmu.
- Układ serotoninergiczny. Niski poziom kwasu 5-hydroksyindolooctowego (CSF HIAA) w płynie mózgowo-rdzeniowym jest związany z szybkim rozwojem alkoholizmu, agresywnym zachowaniem i wysoką impulsywnością. Istnieją dowody na to, że selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) — citalopram i flukostein — zmniejszają spożycie alkoholu. Gęstość transporterów serotoniny była niższa w korze alkoholowej (w korze okołokomorowej i przedniej części zakrętu obręczy).
- Układ dopaminergiczny. Przewlekłe spożycie alkoholu było związane ze spadkiem aktywności mezostriatalnego układu dopaminergicznego u gryzoni oraz stężenia dopaminy i jej metabolitów u pacjentów alkoholowych. Spadek funkcji układu dopaminergicznego prowadził do kompensacyjnych zmian adaptacyjnych w receptorach D2 (nadwrażliwość i wzrost ich liczby). Pacjenci uzależnieni od alkoholu, u których wystąpił wczesny nawrót, mieli niski poziom dopaminy i zwiększoną liczbę receptorów D2.Zaproponowano wykorzystanie tego wskaźnika jako biologicznego markera ryzyka wczesnego nawrotu u pacjentów cierpiących na przewlekły alkoholizm. Ogólnogenomowe poszukiwanie asocjacji polimorfizmu genów neuroprzekaźników u europejskich alkoholików wykazało znaczną przewagę polimorfizmu genu receptora D2 (allel DRD2 TaqI B1).
- Układ endokannabinoidowy. Przewlekły alkoholizm prowadzi do zmniejszenia liczby receptorów CB1 układu endokannabinoidowego i ich systemu przewodzenia sygnału, a także powoduje wzrost endogennych kannabinoidów: anandamid i 2-arachidonoiloglicerol. Usunięcie receptora CB1 blokuje dobrowolne spożycie alkoholu u szczurów. Również antagonista CB1, SR141716, zmniejsza spożycie alkoholu wśród gryzoni.
- Układ glicynowy. Receptory glicynowe (GlyR) w jądrze półleżącym mogą działać jako cele dla alkoholu, gdy wpływa on na mezolimbiczny układ dopaminergiczny. Glicyna i strychnina zmieniają zewnątrzkomórkowe stężenie dopaminy w jądrze półleżącym, prawdopodobnie poprzez aktywację i hamowanie GlyR. Glicyna i strychnina wzajemnie wpływają na spożycie alkoholu wśród samców szczurów Wistar, które w większym stopniu preferują alkohol.
- Proteomika alkoholizmu. Peroksyredoksyna, kinaza kreatynowa, białka wiążące kwasy tłuszczowe to białka, których ekspresja jest zwiększona u przewlekłych alkoholików. Ekspresja synukleiny, tubuliny, enolazy jest natomiast zmniejszona. Białka te są związane z neurodegeneracją w przewlekłym alkoholizmie, a niektóre z nich pokrywają się ze zmianami w chorobie Alzheimera.
Uzależnienie od nikotyny.
- Układ cholinergiczny. Nikotyna wpływa na nikotynozależne receptory cholinergiczne. Różne kombinacje podjednostek alfa i beta tworzą receptory o różnej odpowiedzi na agonistów i antagonistów. Wrażliwość receptora na agonistów i antagonistów zależy od podjednostek tworzących receptor. Gdy receptory są stymulowane przez nikotynę, stają się nieaktywne. W ten sposób stymulacja dopaminergiczna neuronów układu mezolimbicznego ustaje dość szybko po ekspozycji na niskie stężenie nikotyny. W konsekwencji, efekty nikotyny są samoregulujące, a jej wpływ na zachowanie nie jest tak wyraźny jak w przypadku kokainy. Liczba miejsc wiążących zmienia się przy stałym używaniu nikotyny. Gdy ekspozycja na nikotynę u szczurów zostanie przerwana, w ciele migdałowatym aktywowana jest cyklaza adenylowa. Aktywność cyklazy adenylowej jest stymulowana przez układ wapniowo-kalmodulinowy (tak samo jak w przypadku odstawienia opioidów i kannabinoidów).
- Receptory GABA i metabotropowe glutaminianowe. 2-metylo-6-(fenyloetynylo)-pirydyna (MPEP), antagonista podtypu 5 receptora metabotropowego glutaminianowego (mGluR5), zmniejszyła spożycie nikotyny u szczurów. W ten sposób antagoniści receptorów glutaminianowych mGluR5 i związki zwiększające transmisję gabaergiczną mogą być stosowane jako leki przeciwko paleniu.
- Układ opioidergiczny. 24-godzinna abstynencja od przyjmowania nikotyny spowodowała znaczny wzrost poziomu mRNA preproenkefaliny w hipokampie i prążkowiu. Przy wcześniejszym podaniu mekamylaminy szczurom, efekty te zostały zablokowane. Zakłada się, że układ opioidowy mózgu bierze udział w przekazywaniu sygnału nikotynowego i w występowaniu zespołu odstawiennego.
Uzależnienie od kokainy.
- Układ monoaminergiczny. Kokaina jest inhibitorem transporterów monoamin, zwłaszcza dopaminy, a także nieznacznie wpływa na transportery serotoniny i noradrenaliny. Hall (2004) w swoim badaniu opisał, że myszy z nokautem genu transportera dopaminy nadal czerpały przyjemność z używania kokainy. Zatem wygenerowano myszy z nokautem genów transporterów serotoniny i noradrenaliny. Gdy geny transporterów dopaminy i serotoniny zostały wyłączone, układ nagrody nie był aktywowany przez przyjmowanie kokainy. Jednak gdy geny transporterów serotoniny i noradrenaliny zostały wyłączone, zaobserwowano zwiększoną aktywację układu nagrody.
- Rola kannabinoidów w używaniu kokainy. Agoniści kannabinoidów, HU210,prowokują ponowne użycie kokainy po odstawieniu leku. Antagoniści receptora kannabinoidowego zapobiegają nawrotom. Selektywny antagonista receptora CB1, SR141716A, osłabia nawroty spowodowane wielokrotnym narażeniem na bodźce związane z kokainą lub spożyciem kokainy.
- Wpływ na czynnik transkrypcyjny FosB. Nadekspresja FosB zwiększa wrażliwość na efekt lokomotoryczny kokainy i morfiny, a także na układ nagrody. Ponadto wzrasta spontaniczne użycie kokainy i zwiększa się motywacja do jej poszukiwania.
- Aktywność kannabinoidowa. Konopie wpływają na receptory kannabinoidowe CB1 (centralne) i CB2 (komórki odpornościowe). Receptory CB1 hamują cyklazę adenylową i kanały wapniowe, aktywują kanały potasowe i kinazę białkową aktywowaną mitogenami. Ostre efekty kannabinoidów i rozwój oporności są mediowane przez receptory związane z białkami G. Aby zbadać metabolizm wątroby z opornością na delta-9-tetrahydrokannabinol, przed podaniem zwierzętom laboratoryjnym podano SKF-525A (inhibitor enzymów mikrosomalnych) lub fenobarbital (wzmacniacz enzymów mikrosomalnych). Uzyskane dane pozwoliły nam założyć (ale nie ostatecznie wykazać) metaboliczny mechanizm rozwoju oporności. Stwierdzono, że lit zapobiega zespołowi odstawienia konopi (zwiększona ekspresja białek Fos w neuronach immunoreaktywnych na oksytocynę, a także wzrost ekspresji mRNA oksytocyny i stężenia oksytocyny w krwi obwodowej). Efekty litu osłabiały się przy systematycznym profilaktycznym podawaniu antagonistów oksytocyny. Odkrycie molekularnych mechanizmów uzależnienia od narkotyków doprowadziło do identyfikacji ligandów, które mogą być wiarygodnymi opcjami leczenia (Tabela 3).
Wniosek.
Główny końcowy mechanizm działania narkotyków związany jest z dopaminą w układzie limbicznym. Stałe używanie narkotyków prowadzi do zmian molekularnych w wielu układach neuroprzekaźnikowych, a zatem różne układy neuroprzekaźnikowe są zaangażowane w rozwój uzależnienia od konkretnego narkotyku. Badanie neurobiologicznych podstaw procesów uzależnienia pozwala lepiej zrozumieć istniejącą farmakoterapię i w przyszłości doprowadzi do opracowania nowych i bardziej skutecznych metod leczenia.
Ostatnia edycja:
