Dekstroamfetamina (D-AMP) należy do klasy substancji pobudzających ośrodkowy układ nerwowy. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) klasyfikuje ją jako substancję z wykazu II o wysokim potencjale nadużywania. Leki o natychmiastowym i opóźnionym uwalnianiu amfetaminy są zatwierdzone przez FDA do leczenia ADHD i narkolepsji zarówno u dorosłych, jak i dzieci. Dekstroamfetamina różni się od swojego odbicia – lewoamfetaminy – tym, że ma silniejsze działanie pobudzające na układ nerwowy dzięki dopaminie, a słabsze dzięki noradrenalinie.
Właściwości fizykochemiczne i postacie substancji.
Zasadniczo dekstroamfetamina, podobnie jak racemat amfetaminy, ma postać bezbarwnej, lotnej cieczy oleistej o charakterystycznym „rybim” zapachu i jest dobrze rozpuszczalna w rozpuszczalnikach organicznych. Jej temperatura wrzenia wynosi 200-203 °C. Enancjomer może mieć postać proszku z tworzeniem się małych „kamyczków” o barwie białej lub jasnożółtej/kremowej, o słabym zapachu, słabo higroskopijny, częściowo rozpuszczalny w wodzie w postaci tabletek. Najczęściej występuje w postaci siarczanu, chlorowodorku, sukrynianu i bardzo rzadko w postaci fosforanu. Z reguły dekstroamfetamina jest składnikiem różnych leków, takich jak „Aderral” i „Dexedrine”, gdzie występuje w postaci sukratu i siarczanu w stężeniach 25% całkowitej objętości. Jest również składnikiem leków „Vyvanse”, „Elvanse”, »Tyvense«, gdzie występuje w postaci proaktywnej dimetylo-lizodeamfetaminy; fermentacja z l-lizyną metabolizuje ją do aktywnej postaci d-amfetaminy; „Dexedrine”. Inne nazwy handlowe leków to: Siarczan deksedryny, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betaphedrine, Diocurb, Dextrostat.
Farmakokinetyka.
Po podaniu amfetamina jest metabolizowana poprzez hydroksylację, gdzie głównym cytochromem jest CYP2D6, beta-hydroksylacja (DBH) i utleniająca deaminacja (FMO3); istnieją inne enzymy, które w mniejszym stopniu uczestniczą w metabolizmie amfetaminy, takie jak ligaza maślan-CoA i N-acyltransferaza glicynowa. Biodostępność (przy niezmienionym pH przewodu pokarmowego) osiąga 70-75% dla racematu i do 80-83% dla dekstroamfetaminy. Wiązanie z białkami osocza osiąga 15-30% według różnych źródeł u osób zdrowych, objętość dystrybucji jest umiarkowana, substancja aktywnie przenika przez barierę krew-mózg ze zmiennym współczynnikiem 17p. T1/2 wynosi około 7-15 godzin, w zależności od wielu czynników, w tym pH moczu (z przyspieszeniem okresu półtrwania przy niższych wartościach). Imax - 15-70 minut. Śmiertelna dawka izomeru d amfetaminy nie została zbadana, jednak na podstawie dostępnych danych ekstrapolowanych dla standardowego racematu siarczanu amfetaminy (98-130 mg/kg) można wyciągnąć teoretyczne wnioski dotyczące dużych wartości LD 50 wynoszących 5-10%. Amfetamina jest eliminowana w niemal takich samych wskaźnikach jakościowych znanych metabolitów, jednak objętość kwasu hipurynowego, benzoiloglikuronidu i norefedryny jest znacznie mniejsza (60% całkowitej ilości), co wynika ze specyfiki tej racematu w kontekście metabolizmu na poziomie deaminacji. W badaniach na gryzoniach wykazano wyraźny spadek genotoksyczności w porównaniu ze standardowym racematem amfetaminy w dawce 4600 mg/ml.
Mechanizm działania.
Mechanizm farmakodynamiczny działania prawie nie różni się od podstawowej postaci amfetaminy. Poprzez hamowanie i odwrócenie działania transporterów serotoniny, noradrenaliny i dopaminy, oddziaływanie z TAAR1, co ostatecznie prowadzi do jednoczesnego wzrostu stężenia monoamin i katecholamin w szczelinie synaptycznej (szczelina ma szerokość 10-50 nm między błonami, a jej brzegi są wzmocnione przez kontakty międzykomórkowe). Ważną cechą charakterystyczną dekstramfetaminy jest jest fakt, że powinowactwo prawoskrętnego enancjomeru do TAAR1 jest znacznie większe (według różnych źródeł o 15-30%), a VMAT2 wychwytuje mniejszą ilość tego enancjomeru, a minimalne powinowactwo do transportera serotoniny, w przeciwieństwie do lewoskrętnego, oraz obciążenie takich układów jak CDK5R1, DLG1 i CAMKIIAA jest znacznie mniejsze przy równoważnych efektach klinicznych.
Nie mniej ważny jest fakt naukowy stwierdzony przez Novascreen BioSciences Corporation, że ze względu na mniejsze powinowactwo do wielu receptorów (a1, a2, b-adrenoreceptorów, mu-opioidowych, histaminowych, CCK, NK, GABA, ETeA i innych), nasilenie zarówno niepożądanych skutków klinicznych, jak i innych negatywnych konsekwencji na poziomie molekularnym jest znacznie mniejsze, co decyduje o priorytetowym znaczeniu tej konkretnej postaci substancji przy zachowaniu odpowiednich pożądanych efektów klinicznych. Efektem netto tych wielokierunkowych właściwości jest zwiększenie „dostępności” lub zdolności koncentracji katecholamin w przestrzeni pozakomórkowej poprzez odwrócenie transportu katecholamin z końcówki neuronu, co jest również jedną z cech enancjomeru prawoskrętnego. Wskaźniki hamowania wychwytu [3 H] przez synaptozomy mózgu szczura przez enancjomer d różnią się i znacznie odbiegają od racematu amfetaminy. W przypadku noradrenaliny Ki = nM przy wartości 45-50, dla dopaminy 82-200, dla 5-HT wskaźniki wahają się od 1840 do 3830 w modelach mózgu szczura. Bardziej „łagodny” efekt cyklu uzależnienia od tej formy amfetaminy jest konsekwencją stosunkowo niższej nadekspresji FosB w jądrze półleżącym, obecności pozytywnych efektów i braku hamowania CREB przez fosfatazy białkowe i serynowe właśnie ze względu na niższe powinowactwo i wpływ na układy glutaminianergiczne i serotoninergiczne. W porównaniu z innymi substancjami, efekty neurochemiczne mają również charakterystyczną właściwość; w badaniach Heala i Wickensa wykryto zmiany aktywności ruchowej, których maksymalna wartość była 3-4 razy niższa niż po podaniu chlorowodorku lub siarczanu amfetaminy, co jest bezpośrednio związane z szybkością i korekcją molekularną wypływu dopaminy w prążkowiu mózgu.
Chociaż eksperymenty in vitro zapewniają dobry wgląd w poszczególne mechanizmy, skuteczność amfetaminy w porównaniu z innymi pośrednimi agonistami monoamin, na przykład klasycznymi inhibitorami wychwytu zwrotnego, można oszacować jedynie na podstawie eksperymentów in vivo. W celu zbadania działania d- i l-amfetaminy in vivo u szczurów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym (SHR), które zostały zaproponowane jako model ADHD u gryzoni, zastosowaliśmy metodę mikrodializy wewnątrzczaszkowej z użyciem dwóch sond. Oba izomery amfetaminy w sposób zależny od dawki zwiększały stężenie noradrenaliny w korze przedczołowej (PFC) i dopaminy w prążkowiu. Farmakodynamika ich działania jest typowa dla środków uwalniających monoaminy, tj. szybki początek działania z maksymalnym wzrostem wydzielania noradrenaliny i dopaminy występującym po 30–45 minutach, duże działanie (400–450% wartości wyjściowej dla noradrenaliny i 700–1500% wartości wyjściowej dla dopaminy) oraz stosunkowo szybki spadek po osiągnięciu maksymalnego stężenia. Chociaż w niniejszym przeglądzie nie uwzględniono wyników porównawczych, wielkość wzrostu wywołanego przez izomery amfetaminy jest większa niż w przypadku klasycznych inhibitorów wychwytu zwrotnego, takich jak atomoksetyna lub bupropion, i nie ma górnej granicy dawki działania amfetaminy.
Porównując wpływ leków na wypływ katecholamin w PFC, należy wziąć pod uwagę niezwykle nietypową neuroanatomię tego obszaru mózgu. Gęstość miejsc DAT na neuronach dopaminergicznych PFC jest bardzo niska, w związku z czym większość uwalnianej dopaminy jest sekwestrowana przez NET do neuronów noradrenergicznych. Mimo że w neuronach dopaminergicznych PFC występuje niewiele miejsc DAT, ich zdolność wychwytu zwrotnego jest wystarczająca, aby amfetamina wywołała znaczne uwalnianie dopaminy, chociaż sugeruje się, że znaczna część dopaminy uwalnianej w PFC pochodzi z neuronów noradrenergicznych. W badaniach Shire Development na modelach in vivo wykazano statystycznie istotną różnicę. D-AMP wpływał w różny sposób na poznawcze elementy kontroli impulsów: odsetek impulsywnych wyborów zmniejszał się przy tym samym poziomie nagrody, co również potwierdza skuteczność tego enancjomeru.
Sposób użycia i dawki.
Dawka rekreacyjna enancjomeru d-amfetaminy zaczyna się od 40-60 mg przy podawaniu doustnym, w przypadku obecnej tolerancji dawkę początkową można zwiększyć do 120-160 mg przy jednorazowym podaniu doustnym. W przypadku podania donosowego zaleca się stosowanie dawki początkowej 30-50 mg. Podawanie pozajelitowe tej postaci jest dozwolone tylko w przypadku uzyskania czystego roztworu. Wszelkie tabletki lub proszki są zalecane wyłącznie do stosowania doustnego i donosowego. W przypadku podania pozajelitowego dawka początkowa wynosi 0,15-0,24 mg/kg.
Objawy kliniczne zatrucia amfetaminą.
Powyższe objawy są „łagodne”, a ich nasilenie jest o 40% mniejsze niż w przypadku postaci złożonej. Dlatego takie niepożądane działania, jak trudności w oddawaniu moczu, zaburzenia rytmu serca, przyspieszenie akcji serca, podwyższenie ciśnienia krwi, zwiększona potliwość, wysoka temperatura ciała, nudności, rozszerzenie źrenic występują wyłącznie przy wysokich dawkach i są proporcjonalnie różne w porównaniu z racematem.
1. Euforia i uczucie zwiększonej energii;
2. Przedłużona czuwanie;
3. Wielkie idee lub działania;
4. Agresywne lub gwałtowne zachowanie;
5. Błąd potwierdzenia;
6. Labilność nastroju;
7. Zachowanie charakteryzujące się powtarzającymi się stereotypami;
8. Złudzenia słuchowe, wzrokowe lub dotykowe;
9. Zniekształcenie osobowości;
10. Zahamowanie apetytu.
Ponadto osoby stosujące D-AMP muszą wykazywać co najmniej dwa z poniższych objawów, aby można było postawić diagnozę:
1. Tachykardia;
2. Nadciśnienie tętnicze;
3. Pocenie się i dreszcze gorączkowe;
4. Nudności lub wymioty;
5. Osłabienie mięśni;
6. Ból lub dyskomfort za mostkiem;
7. Pobudzenie psychomotoryczne;
8. Rozszerzenie źrenic.
Objawy zatrucia D-AMP obejmują głównie objawy powikłań sercowo-naczyniowych i nerwowych. Zaburzenia oddychania występują rzadziej.
Zaburzenia pracy serca: nadciśnienie i tachykardia są najczęstsze przy przyjmowaniu małych dawek. Początkowa bradykardia jest również możliwa z powodu wzrostu napięcia przywspółczulnego. Arytmie (często nadkomorowe) mogą być spowodowane kryzysem współczulnym lub blokadą szybkich kanałów sodowych. Niedokrwienie i zawał mięśnia sercowego są spowodowane skurczem naczyń wieńcowych, który osiąga maksimum 30 minut po donosowym zastosowaniu D-AMP i zbiega się z maksymalnym stężeniem leku we krwi. Po 90 minutach może rozwinąć się dalszy skurcz naczyń wieńcowych, związany z kumulacją metabolitów D-AMP. Zwiększona agregacja płytek krwi prowadzi do tworzenia się skrzepów krwi w naczyniach wieńcowych. Ponadto wzrasta zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Rzadkim powikłaniem jest pęknięcie aorty.
Specjalne instrukcje, interakcje z innymi substancjami.
Absolutnymi przeciwwskazaniami do stosowania jakiejkolwiek formy amfetaminy są: ciężka miażdżyca naczyń, wszelkie objawowe choroby sercowo-naczyniowe, przyjmowanie MAO (i 14 dni po ostatnim zażyciu leku z tej grupy), jaskra, nadczynność tarczycy.
Zasada „non-ADIOS”:
Non-Alcohol – nie zaleca się stosowania z alkoholem.
Non-Dissociatives – nie zaleca się stosowania z lekami dysocjacyjnymi.
Non-iMAO – nie zaleca się stosowania z inhibitorami monoaminooksydazy.
Non-Opiates – nie zaleca się stosowania z agonistami receptorów opioidowych.
Non-Stimulators – nie zaleca się stosowania ze środkami pobudzającymi.
1. Podczas stosowania D-AMP wraz z lekami z grupy inhibitorów PDE-5 wzrasta ryzyko wystąpienia działań niepożądanych obu substancji. Najczęstsze działania niepożądane: silny ból głowy o charakterze spastycznym, nudności. Częstość występowania poważnych stanów krytycznych jest niska.
2. Podczas stosowania D-AMP wraz z marihuaną istnieje ryzyko wystąpienia podwyższonego ciśnienia krwi, bólu głowy, drobnego drżenia, suchości w ustach. Prawdopodobieństwo wystąpienia poważnych stanów krytycznych jest niskie.
3. Podczas stosowania D-AMP z neuroleptykami/środkami uspokajającymi istnieje wysokie ryzyko wyrównania głównych skutków działania D-AMP. Prawdopodobieństwo wystąpienia poważnych stanów krytycznych jest niskie (w przypadkach, gdy nie ma przeciwwskazań do przyjmowania neuroleptyków).
4. Nie zaleca się stosowania D-AMP podczas leczenia lekami przeciwbakteryjnymi, przeciwwirusowymi i przeciwgrzybiczymi, hormonami, antykoagulantami.
5. Nie zaleca się stosowania D-AMP podczas jakichkolwiek zabiegów chirurgicznych oraz w okresie przed i po zabiegu przez określony czas (okres ten ustala się indywidualnie).
6. Nie zaleca się stosowania D-AMP w przypadku rozpoznania jakichkolwiek zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, nerek, wątroby, płuc lub ośrodkowego układu nerwowego.
7. Nie zaleca się stosowania D-AMP w okresie ciąży i laktacji.
W dwóch wcześniej opublikowanych badaniach Jasinski i Krishnan porównali subiektywne działanie IR d-amfetaminy u ochotników, którzy mieli doświadczenie z narkotykami, po podaniu tych związków dożylnie i doustnie. W badaniu, w którym porównano te związki po podaniu doustnym, IR d-amfetamina (40 mg (29,6 mg d-amfetaminy w postaci bazowej)) wywołała statystycznie istotny wzrost w stosunku do placebo w skali „Drug liking” (ocena leku) w kwestionariuszu DQRS (Drug Rating Questionnaire – Subject), podczas gdy równoważna dawka d-amf (100 mg, doustnie) nie wywołała takiego efektu. Ponadto czas osiągnięcia maksymalnego działania farmakologicznego d-amf był znacznie opóźniony w porównaniu z IR d-amfetaminą i wynosił 3,0 godziny w porównaniu z 1,5–2,0 godzinami. Podanie d-amfetaminy w zwiększonej dawce 150 mg spowodowało znaczny wzrost wyniku DQRS „Lubienie leku” w stopniu równoważnym do IR d-amfetaminy (40 mg doustnie). Jednak szczytowe działanie wyższej dawki d-amfetaminy było jeszcze bardziej opóźnione i wynosiło 4,0 godziny. W przypadku podania dożylnego IR d-amfetamina (20 mg dożylnie) wywołała szczytowy wynik „Drug liking” 20 minut po podaniu, co zbiegło się z Cmax w osoczu. Natomiast równoważna dawka d-amfetaminy (50 mg dożylnie) nie spowodowała znaczącego wzrostu oceny „Dug liking” w porównaniu z placebo, a Cmax d-amfetaminy w osoczu wystąpiło znacznie później, po 2,0 godz. Oba związki dały równoważne wartości AUC0-24h, ale w porównaniu z równoważną dawką IR d-amfetaminy, Cmax d-amfetaminy w osoczu było trzykrotnie mniejsze dla lisdeksamfetaminy, a tmax było trzykrotnie większe.
Pierwsza pomoc w przypadku przedawkowania.
Mechanizm toksyczności jest związany przede wszystkim z nadmiernym stężeniem dopaminy, noradrenaliny i serotoniny w przestrzeni pozakomórkowej. Pierwotny zespół kliniczny obejmuje wyraźne objawy neurologiczne i sercowo-naczyniowe, ale powikłania wtórne mogą obejmować objawy ze strony nerek, mięśni, płuc i przewodu pokarmowego. Nadpobudliwość, hipertermia, tachykardia, tachypnea, rozszerzenie źrenic, drżenie, drgawki i zaburzenia stanu psychicznego to niektóre z najczęstszych objawów zatrucia amfetaminą. Diagnozę można potwierdzić poprzez wykrycie amfetaminy w treści żołądkowej lub wymiocinach lub poprzez dodatni wynik badania toksykologicznego moczu na obecność nielegalnych narkotyków. Fałszywie dodatni wynik badania na obecność amfetaminy może wystąpić po przedawkowaniu trazodonu lub bupropionu. Nie ma antidotum na zatrucie amfetaminą, jednak w nagłych przypadkach można zastosować węgiel aktywowany. U pacjentów, którzy mogą bezpiecznie pić, zaleca się podanie węgla aktywowanego w dawce 1–2 g/kg masy ciała, maksymalnie 100 g doustnie, jeśli spożycie miało miejsce w ciągu ostatniej godziny. Zatrucie amfetaminą wymaga leczenia polegającego na kontrolowaniu objawów zagrażających życiu ze strony ośrodkowego układu nerwowego i układu sercowo-naczyniowego w spokojnym otoczeniu.
Wskazania do zgłoszenia się do szpitala lub wezwania karetki pogotowia: zaburzenia lub brak przytomności, zaburzenia mowy, zaburzenia motoryczne, dezorientacja przestrzenna i czasowa, silny ból za mostkiem trwający ponad pół godziny, wzrost temperatury ciała powyżej 38,0°C lub hipertermia trwająca ponad pół godziny, wzrost ciśnienia krwi powyżej 180/110 mmHg bez efektu leczenia hipotensyjnego.
1. Leczenie pacjentów z ciśnieniem krwi powyżej 140/95 mm Hg obejmuje jedną tabletkę beta-adrenolityku bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, jedną tabletkę inhibitora ACE, po 30 minutach - jedną tabletkę środka uspokajającego (0,25 mg alprazolamu).
2. U pacjentów z silnym lękiem, atakiem paniki, psychozą: jedna tabletka środka uspokajającego i jedna tabletka leku neuroleptycznego o działaniu uspokajającym, pomoc psychologiczna, psychoterapia doraźna.
3. U pacjentów z bólem mostka, dyskomfortem w klatce piersiowej: jedna tabletka wolno działającego blokera kanału wapniowego trzeciej generacji, odruchowo zmniejszającego częstość akcji serca, jedna tabletka inhibitora ACE trzeciej generacji LUB jedna tabletka agonisty imidazoliny LUB jedna tabletka; jeśli zespół bólowy nie ustąpi w ciągu 20 minut, zaleca się udanie się do szpitala.
4. W przypadku wzrostu temperatury ciała nieprzekraczającego 37,5°C zaleca się obserwację dynamiczną przez pół godziny. Leczenie farmakologiczne nie jest wymagane. Jeśli hipertermia utrzymuje się przez ponad pół godziny (przy braku przyczyn zewnętrznych), zaleca się udanie się do szpitala.
5. U pacjentów z silnymi bólami głowy zaleca się stosowanie leków przeciwskurczowych w połączeniu z łagodzącymi ziołowymi środkami uspokajającymi lub środkami uspokajającymi w małych dawkach. Jeśli ból głowy towarzyszy wymiotom, zaleca się domięśniowe podanie metoklopramidu w dawce 2,0 ml. Izolowane nudności i dyspepsja czynnościowa nie wymagają leczenia farmakologicznego.
6. W przypadku drżenia, umiarkowanych drgawek lub łagodnego pobudzenia psychoruchowego zaleca się stosowanie środków uspokajających. W takich przypadkach zdecydowanie odradza się stosowanie leków neuroleptycznych.
Beta-adrenolityki, takie jak propranolol, mogą pomóc w leczeniu tachyarytmii serca. W przypadku ciężkiego nadciśnienia tętniczego należy rozważyć dożylne podanie nitroprusydku (rozpocząć od 0,5 do 1 mcg/kg na minutę i dostosować dawkę w razie potrzeby). Należy podać dożylnie płyny, ponieważ przeciwdziałają one hipertermii, wspomagają utrzymanie czynności nerek i pomagają w eliminacji amfetaminy i jej analogów. W przypadku ciężkiego pobudzenia lekarze powinni rozważyć agresywne leczenie, aby uniknąć złośliwego nadciśnienia, rabdomiolizy, hipertermii i drgawek. Dowody potwierdzają skuteczność stosowania dużych dawek benzodiazepin w leczeniu psychozy i pobudzenia związanych z przedawkowaniem amfetaminy. W przypadkach, gdy pobudzenie, majaczenie i zaburzenia ruchowe nie ustępują po podaniu benzodiazepin, leczenie drugiego rzutu obejmuje leki przeciwpsychotyczne, takie jak ziprasidon lub haloperidol, agonistów receptorów alfa-adrenergicznych, takich jak deksmedetomidyna, lub propofol. W ciężkich przypadkach może być konieczne zastosowanie środków przeciwparaliżujących, intubacji i aktywnego chłodzenia. U pacjentów z tachykardią należy wykonać EKG i rozważyć telemetrię. W celu opanowania objawów sercowych należy zastosować dożylne podanie płynów i środki uspokajające. W przypadku ciężkiego nadciśnienia tętniczego należy rozważyć dożylne podanie nitroprusydku. Najlepszym sposobem postępowania w przypadku rabdomiolizy jest rozpoczęcie podawania 0,9% roztworu soli fizjologicznej i monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej (CK), elektrolitów i stężenia kreatyniny.
Istnieją doniesienia dotyczące kardiomiopatii Takotsubo (TTC), znanej również jako kardiomiopatia wywołana stresem, która jest wywoływana przez przedawkowanie amfetaminy. W jednym przypadku pacjent zgłosił się na oddział ratunkowy po spożyciu 30 tabletek soli amfetaminy z objawami bólu w klatce piersiowej i duszności. W momencie zgłoszenia enzymy sercowe były podwyższone, elektrokardiogram był niezmieniony, a frakcja wyrzutowa (EF) wynosiła 25% do 30% z ciężką hipokinezą. Jednak 24 godziny później objawy ustąpiły, a powtórzone badanie echokardiograficzne wykonane trzy dni później wykazało EF wynoszącą 60% bez regionalnych nieprawidłowości ruchu ścian.
Warunki wykrywania i zasady przechowywania.
Zasadniczo racemat amfetaminy oraz enancjomer d-powinny być przechowywane w miejscu chronionym przed światłem i wilgocią, najlepiej w temperaturze pokojowej lub w temperaturze co najmniej 5°C i nie wyższej niż 40°C. Można je przechowywać w papierze spożywczym lub w opakowaniach z politereftalanu etylenu bez zawartości metalu.
Po jednorazowym podaniu donosowym dekstroamfetaminy okres wykrywalności w moczu przy użyciu ekspresowych metod badawczych wynosi około 46-72 godzin, a po podaniu doustnym do 120-220 godzin. Długotrwałe systematyczne stosowanie dekstroamfetaminy nie było badane w kontekście identyfikacji metabolitów, chociaż teoretycznie wiadomo, że istnieje duże prawdopodobieństwo wykrycia głównych metabolitów metodą PFIA lub chromatografii-spektrometrii masowej w ciągu 1,5-2 miesięcy po ostatnim użyciu amfetaminy (co jest mniej niż w przypadku racematu amfetaminy). Okres wykrywalności metabolitów dekstroamfetaminy we włosach wynosi do 2,5-3 miesięcy.
Właściwości fizykochemiczne i postacie substancji.
Zasadniczo dekstroamfetamina, podobnie jak racemat amfetaminy, ma postać bezbarwnej, lotnej cieczy oleistej o charakterystycznym „rybim” zapachu i jest dobrze rozpuszczalna w rozpuszczalnikach organicznych. Jej temperatura wrzenia wynosi 200-203 °C. Enancjomer może mieć postać proszku z tworzeniem się małych „kamyczków” o barwie białej lub jasnożółtej/kremowej, o słabym zapachu, słabo higroskopijny, częściowo rozpuszczalny w wodzie w postaci tabletek. Najczęściej występuje w postaci siarczanu, chlorowodorku, sukrynianu i bardzo rzadko w postaci fosforanu. Z reguły dekstroamfetamina jest składnikiem różnych leków, takich jak „Aderral” i „Dexedrine”, gdzie występuje w postaci sukratu i siarczanu w stężeniach 25% całkowitej objętości. Jest również składnikiem leków „Vyvanse”, „Elvanse”, »Tyvense«, gdzie występuje w postaci proaktywnej dimetylo-lizodeamfetaminy; fermentacja z l-lizyną metabolizuje ją do aktywnej postaci d-amfetaminy; „Dexedrine”. Inne nazwy handlowe leków to: Siarczan deksedryny, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betaphedrine, Diocurb, Dextrostat.
Farmakokinetyka.
Po podaniu amfetamina jest metabolizowana poprzez hydroksylację, gdzie głównym cytochromem jest CYP2D6, beta-hydroksylacja (DBH) i utleniająca deaminacja (FMO3); istnieją inne enzymy, które w mniejszym stopniu uczestniczą w metabolizmie amfetaminy, takie jak ligaza maślan-CoA i N-acyltransferaza glicynowa. Biodostępność (przy niezmienionym pH przewodu pokarmowego) osiąga 70-75% dla racematu i do 80-83% dla dekstroamfetaminy. Wiązanie z białkami osocza osiąga 15-30% według różnych źródeł u osób zdrowych, objętość dystrybucji jest umiarkowana, substancja aktywnie przenika przez barierę krew-mózg ze zmiennym współczynnikiem 17p. T1/2 wynosi około 7-15 godzin, w zależności od wielu czynników, w tym pH moczu (z przyspieszeniem okresu półtrwania przy niższych wartościach). Imax - 15-70 minut. Śmiertelna dawka izomeru d amfetaminy nie została zbadana, jednak na podstawie dostępnych danych ekstrapolowanych dla standardowego racematu siarczanu amfetaminy (98-130 mg/kg) można wyciągnąć teoretyczne wnioski dotyczące dużych wartości LD 50 wynoszących 5-10%. Amfetamina jest eliminowana w niemal takich samych wskaźnikach jakościowych znanych metabolitów, jednak objętość kwasu hipurynowego, benzoiloglikuronidu i norefedryny jest znacznie mniejsza (60% całkowitej ilości), co wynika ze specyfiki tej racematu w kontekście metabolizmu na poziomie deaminacji. W badaniach na gryzoniach wykazano wyraźny spadek genotoksyczności w porównaniu ze standardowym racematem amfetaminy w dawce 4600 mg/ml.
Mechanizm działania.
Mechanizm farmakodynamiczny działania prawie nie różni się od podstawowej postaci amfetaminy. Poprzez hamowanie i odwrócenie działania transporterów serotoniny, noradrenaliny i dopaminy, oddziaływanie z TAAR1, co ostatecznie prowadzi do jednoczesnego wzrostu stężenia monoamin i katecholamin w szczelinie synaptycznej (szczelina ma szerokość 10-50 nm między błonami, a jej brzegi są wzmocnione przez kontakty międzykomórkowe). Ważną cechą charakterystyczną dekstramfetaminy jest jest fakt, że powinowactwo prawoskrętnego enancjomeru do TAAR1 jest znacznie większe (według różnych źródeł o 15-30%), a VMAT2 wychwytuje mniejszą ilość tego enancjomeru, a minimalne powinowactwo do transportera serotoniny, w przeciwieństwie do lewoskrętnego, oraz obciążenie takich układów jak CDK5R1, DLG1 i CAMKIIAA jest znacznie mniejsze przy równoważnych efektach klinicznych.
Nie mniej ważny jest fakt naukowy stwierdzony przez Novascreen BioSciences Corporation, że ze względu na mniejsze powinowactwo do wielu receptorów (a1, a2, b-adrenoreceptorów, mu-opioidowych, histaminowych, CCK, NK, GABA, ETeA i innych), nasilenie zarówno niepożądanych skutków klinicznych, jak i innych negatywnych konsekwencji na poziomie molekularnym jest znacznie mniejsze, co decyduje o priorytetowym znaczeniu tej konkretnej postaci substancji przy zachowaniu odpowiednich pożądanych efektów klinicznych. Efektem netto tych wielokierunkowych właściwości jest zwiększenie „dostępności” lub zdolności koncentracji katecholamin w przestrzeni pozakomórkowej poprzez odwrócenie transportu katecholamin z końcówki neuronu, co jest również jedną z cech enancjomeru prawoskrętnego. Wskaźniki hamowania wychwytu [3 H] przez synaptozomy mózgu szczura przez enancjomer d różnią się i znacznie odbiegają od racematu amfetaminy. W przypadku noradrenaliny Ki = nM przy wartości 45-50, dla dopaminy 82-200, dla 5-HT wskaźniki wahają się od 1840 do 3830 w modelach mózgu szczura. Bardziej „łagodny” efekt cyklu uzależnienia od tej formy amfetaminy jest konsekwencją stosunkowo niższej nadekspresji FosB w jądrze półleżącym, obecności pozytywnych efektów i braku hamowania CREB przez fosfatazy białkowe i serynowe właśnie ze względu na niższe powinowactwo i wpływ na układy glutaminianergiczne i serotoninergiczne. W porównaniu z innymi substancjami, efekty neurochemiczne mają również charakterystyczną właściwość; w badaniach Heala i Wickensa wykryto zmiany aktywności ruchowej, których maksymalna wartość była 3-4 razy niższa niż po podaniu chlorowodorku lub siarczanu amfetaminy, co jest bezpośrednio związane z szybkością i korekcją molekularną wypływu dopaminy w prążkowiu mózgu.
Chociaż eksperymenty in vitro zapewniają dobry wgląd w poszczególne mechanizmy, skuteczność amfetaminy w porównaniu z innymi pośrednimi agonistami monoamin, na przykład klasycznymi inhibitorami wychwytu zwrotnego, można oszacować jedynie na podstawie eksperymentów in vivo. W celu zbadania działania d- i l-amfetaminy in vivo u szczurów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym (SHR), które zostały zaproponowane jako model ADHD u gryzoni, zastosowaliśmy metodę mikrodializy wewnątrzczaszkowej z użyciem dwóch sond. Oba izomery amfetaminy w sposób zależny od dawki zwiększały stężenie noradrenaliny w korze przedczołowej (PFC) i dopaminy w prążkowiu. Farmakodynamika ich działania jest typowa dla środków uwalniających monoaminy, tj. szybki początek działania z maksymalnym wzrostem wydzielania noradrenaliny i dopaminy występującym po 30–45 minutach, duże działanie (400–450% wartości wyjściowej dla noradrenaliny i 700–1500% wartości wyjściowej dla dopaminy) oraz stosunkowo szybki spadek po osiągnięciu maksymalnego stężenia. Chociaż w niniejszym przeglądzie nie uwzględniono wyników porównawczych, wielkość wzrostu wywołanego przez izomery amfetaminy jest większa niż w przypadku klasycznych inhibitorów wychwytu zwrotnego, takich jak atomoksetyna lub bupropion, i nie ma górnej granicy dawki działania amfetaminy.
Porównując wpływ leków na wypływ katecholamin w PFC, należy wziąć pod uwagę niezwykle nietypową neuroanatomię tego obszaru mózgu. Gęstość miejsc DAT na neuronach dopaminergicznych PFC jest bardzo niska, w związku z czym większość uwalnianej dopaminy jest sekwestrowana przez NET do neuronów noradrenergicznych. Mimo że w neuronach dopaminergicznych PFC występuje niewiele miejsc DAT, ich zdolność wychwytu zwrotnego jest wystarczająca, aby amfetamina wywołała znaczne uwalnianie dopaminy, chociaż sugeruje się, że znaczna część dopaminy uwalnianej w PFC pochodzi z neuronów noradrenergicznych. W badaniach Shire Development na modelach in vivo wykazano statystycznie istotną różnicę. D-AMP wpływał w różny sposób na poznawcze elementy kontroli impulsów: odsetek impulsywnych wyborów zmniejszał się przy tym samym poziomie nagrody, co również potwierdza skuteczność tego enancjomeru.
Sposób użycia i dawki.
Dawka rekreacyjna enancjomeru d-amfetaminy zaczyna się od 40-60 mg przy podawaniu doustnym, w przypadku obecnej tolerancji dawkę początkową można zwiększyć do 120-160 mg przy jednorazowym podaniu doustnym. W przypadku podania donosowego zaleca się stosowanie dawki początkowej 30-50 mg. Podawanie pozajelitowe tej postaci jest dozwolone tylko w przypadku uzyskania czystego roztworu. Wszelkie tabletki lub proszki są zalecane wyłącznie do stosowania doustnego i donosowego. W przypadku podania pozajelitowego dawka początkowa wynosi 0,15-0,24 mg/kg.
Objawy kliniczne zatrucia amfetaminą.
Powyższe objawy są „łagodne”, a ich nasilenie jest o 40% mniejsze niż w przypadku postaci złożonej. Dlatego takie niepożądane działania, jak trudności w oddawaniu moczu, zaburzenia rytmu serca, przyspieszenie akcji serca, podwyższenie ciśnienia krwi, zwiększona potliwość, wysoka temperatura ciała, nudności, rozszerzenie źrenic występują wyłącznie przy wysokich dawkach i są proporcjonalnie różne w porównaniu z racematem.
1. Euforia i uczucie zwiększonej energii;
2. Przedłużona czuwanie;
3. Wielkie idee lub działania;
4. Agresywne lub gwałtowne zachowanie;
5. Błąd potwierdzenia;
6. Labilność nastroju;
7. Zachowanie charakteryzujące się powtarzającymi się stereotypami;
8. Złudzenia słuchowe, wzrokowe lub dotykowe;
9. Zniekształcenie osobowości;
10. Zahamowanie apetytu.
Ponadto osoby stosujące D-AMP muszą wykazywać co najmniej dwa z poniższych objawów, aby można było postawić diagnozę:
1. Tachykardia;
2. Nadciśnienie tętnicze;
3. Pocenie się i dreszcze gorączkowe;
4. Nudności lub wymioty;
5. Osłabienie mięśni;
6. Ból lub dyskomfort za mostkiem;
7. Pobudzenie psychomotoryczne;
8. Rozszerzenie źrenic.
Objawy zatrucia D-AMP obejmują głównie objawy powikłań sercowo-naczyniowych i nerwowych. Zaburzenia oddychania występują rzadziej.
Zaburzenia pracy serca: nadciśnienie i tachykardia są najczęstsze przy przyjmowaniu małych dawek. Początkowa bradykardia jest również możliwa z powodu wzrostu napięcia przywspółczulnego. Arytmie (często nadkomorowe) mogą być spowodowane kryzysem współczulnym lub blokadą szybkich kanałów sodowych. Niedokrwienie i zawał mięśnia sercowego są spowodowane skurczem naczyń wieńcowych, który osiąga maksimum 30 minut po donosowym zastosowaniu D-AMP i zbiega się z maksymalnym stężeniem leku we krwi. Po 90 minutach może rozwinąć się dalszy skurcz naczyń wieńcowych, związany z kumulacją metabolitów D-AMP. Zwiększona agregacja płytek krwi prowadzi do tworzenia się skrzepów krwi w naczyniach wieńcowych. Ponadto wzrasta zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Rzadkim powikłaniem jest pęknięcie aorty.
Specjalne instrukcje, interakcje z innymi substancjami.
Absolutnymi przeciwwskazaniami do stosowania jakiejkolwiek formy amfetaminy są: ciężka miażdżyca naczyń, wszelkie objawowe choroby sercowo-naczyniowe, przyjmowanie MAO (i 14 dni po ostatnim zażyciu leku z tej grupy), jaskra, nadczynność tarczycy.
Zasada „non-ADIOS”:
Non-Alcohol – nie zaleca się stosowania z alkoholem.
Non-Dissociatives – nie zaleca się stosowania z lekami dysocjacyjnymi.
Non-iMAO – nie zaleca się stosowania z inhibitorami monoaminooksydazy.
Non-Opiates – nie zaleca się stosowania z agonistami receptorów opioidowych.
Non-Stimulators – nie zaleca się stosowania ze środkami pobudzającymi.
1. Podczas stosowania D-AMP wraz z lekami z grupy inhibitorów PDE-5 wzrasta ryzyko wystąpienia działań niepożądanych obu substancji. Najczęstsze działania niepożądane: silny ból głowy o charakterze spastycznym, nudności. Częstość występowania poważnych stanów krytycznych jest niska.
2. Podczas stosowania D-AMP wraz z marihuaną istnieje ryzyko wystąpienia podwyższonego ciśnienia krwi, bólu głowy, drobnego drżenia, suchości w ustach. Prawdopodobieństwo wystąpienia poważnych stanów krytycznych jest niskie.
3. Podczas stosowania D-AMP z neuroleptykami/środkami uspokajającymi istnieje wysokie ryzyko wyrównania głównych skutków działania D-AMP. Prawdopodobieństwo wystąpienia poważnych stanów krytycznych jest niskie (w przypadkach, gdy nie ma przeciwwskazań do przyjmowania neuroleptyków).
4. Nie zaleca się stosowania D-AMP podczas leczenia lekami przeciwbakteryjnymi, przeciwwirusowymi i przeciwgrzybiczymi, hormonami, antykoagulantami.
5. Nie zaleca się stosowania D-AMP podczas jakichkolwiek zabiegów chirurgicznych oraz w okresie przed i po zabiegu przez określony czas (okres ten ustala się indywidualnie).
6. Nie zaleca się stosowania D-AMP w przypadku rozpoznania jakichkolwiek zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, nerek, wątroby, płuc lub ośrodkowego układu nerwowego.
7. Nie zaleca się stosowania D-AMP w okresie ciąży i laktacji.
W dwóch wcześniej opublikowanych badaniach Jasinski i Krishnan porównali subiektywne działanie IR d-amfetaminy u ochotników, którzy mieli doświadczenie z narkotykami, po podaniu tych związków dożylnie i doustnie. W badaniu, w którym porównano te związki po podaniu doustnym, IR d-amfetamina (40 mg (29,6 mg d-amfetaminy w postaci bazowej)) wywołała statystycznie istotny wzrost w stosunku do placebo w skali „Drug liking” (ocena leku) w kwestionariuszu DQRS (Drug Rating Questionnaire – Subject), podczas gdy równoważna dawka d-amf (100 mg, doustnie) nie wywołała takiego efektu. Ponadto czas osiągnięcia maksymalnego działania farmakologicznego d-amf był znacznie opóźniony w porównaniu z IR d-amfetaminą i wynosił 3,0 godziny w porównaniu z 1,5–2,0 godzinami. Podanie d-amfetaminy w zwiększonej dawce 150 mg spowodowało znaczny wzrost wyniku DQRS „Lubienie leku” w stopniu równoważnym do IR d-amfetaminy (40 mg doustnie). Jednak szczytowe działanie wyższej dawki d-amfetaminy było jeszcze bardziej opóźnione i wynosiło 4,0 godziny. W przypadku podania dożylnego IR d-amfetamina (20 mg dożylnie) wywołała szczytowy wynik „Drug liking” 20 minut po podaniu, co zbiegło się z Cmax w osoczu. Natomiast równoważna dawka d-amfetaminy (50 mg dożylnie) nie spowodowała znaczącego wzrostu oceny „Dug liking” w porównaniu z placebo, a Cmax d-amfetaminy w osoczu wystąpiło znacznie później, po 2,0 godz. Oba związki dały równoważne wartości AUC0-24h, ale w porównaniu z równoważną dawką IR d-amfetaminy, Cmax d-amfetaminy w osoczu było trzykrotnie mniejsze dla lisdeksamfetaminy, a tmax było trzykrotnie większe.
Pierwsza pomoc w przypadku przedawkowania.
Mechanizm toksyczności jest związany przede wszystkim z nadmiernym stężeniem dopaminy, noradrenaliny i serotoniny w przestrzeni pozakomórkowej. Pierwotny zespół kliniczny obejmuje wyraźne objawy neurologiczne i sercowo-naczyniowe, ale powikłania wtórne mogą obejmować objawy ze strony nerek, mięśni, płuc i przewodu pokarmowego. Nadpobudliwość, hipertermia, tachykardia, tachypnea, rozszerzenie źrenic, drżenie, drgawki i zaburzenia stanu psychicznego to niektóre z najczęstszych objawów zatrucia amfetaminą. Diagnozę można potwierdzić poprzez wykrycie amfetaminy w treści żołądkowej lub wymiocinach lub poprzez dodatni wynik badania toksykologicznego moczu na obecność nielegalnych narkotyków. Fałszywie dodatni wynik badania na obecność amfetaminy może wystąpić po przedawkowaniu trazodonu lub bupropionu. Nie ma antidotum na zatrucie amfetaminą, jednak w nagłych przypadkach można zastosować węgiel aktywowany. U pacjentów, którzy mogą bezpiecznie pić, zaleca się podanie węgla aktywowanego w dawce 1–2 g/kg masy ciała, maksymalnie 100 g doustnie, jeśli spożycie miało miejsce w ciągu ostatniej godziny. Zatrucie amfetaminą wymaga leczenia polegającego na kontrolowaniu objawów zagrażających życiu ze strony ośrodkowego układu nerwowego i układu sercowo-naczyniowego w spokojnym otoczeniu.
Wskazania do zgłoszenia się do szpitala lub wezwania karetki pogotowia: zaburzenia lub brak przytomności, zaburzenia mowy, zaburzenia motoryczne, dezorientacja przestrzenna i czasowa, silny ból za mostkiem trwający ponad pół godziny, wzrost temperatury ciała powyżej 38,0°C lub hipertermia trwająca ponad pół godziny, wzrost ciśnienia krwi powyżej 180/110 mmHg bez efektu leczenia hipotensyjnego.
1. Leczenie pacjentów z ciśnieniem krwi powyżej 140/95 mm Hg obejmuje jedną tabletkę beta-adrenolityku bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, jedną tabletkę inhibitora ACE, po 30 minutach - jedną tabletkę środka uspokajającego (0,25 mg alprazolamu).
2. U pacjentów z silnym lękiem, atakiem paniki, psychozą: jedna tabletka środka uspokajającego i jedna tabletka leku neuroleptycznego o działaniu uspokajającym, pomoc psychologiczna, psychoterapia doraźna.
3. U pacjentów z bólem mostka, dyskomfortem w klatce piersiowej: jedna tabletka wolno działającego blokera kanału wapniowego trzeciej generacji, odruchowo zmniejszającego częstość akcji serca, jedna tabletka inhibitora ACE trzeciej generacji LUB jedna tabletka agonisty imidazoliny LUB jedna tabletka; jeśli zespół bólowy nie ustąpi w ciągu 20 minut, zaleca się udanie się do szpitala.
4. W przypadku wzrostu temperatury ciała nieprzekraczającego 37,5°C zaleca się obserwację dynamiczną przez pół godziny. Leczenie farmakologiczne nie jest wymagane. Jeśli hipertermia utrzymuje się przez ponad pół godziny (przy braku przyczyn zewnętrznych), zaleca się udanie się do szpitala.
5. U pacjentów z silnymi bólami głowy zaleca się stosowanie leków przeciwskurczowych w połączeniu z łagodzącymi ziołowymi środkami uspokajającymi lub środkami uspokajającymi w małych dawkach. Jeśli ból głowy towarzyszy wymiotom, zaleca się domięśniowe podanie metoklopramidu w dawce 2,0 ml. Izolowane nudności i dyspepsja czynnościowa nie wymagają leczenia farmakologicznego.
6. W przypadku drżenia, umiarkowanych drgawek lub łagodnego pobudzenia psychoruchowego zaleca się stosowanie środków uspokajających. W takich przypadkach zdecydowanie odradza się stosowanie leków neuroleptycznych.
Beta-adrenolityki, takie jak propranolol, mogą pomóc w leczeniu tachyarytmii serca. W przypadku ciężkiego nadciśnienia tętniczego należy rozważyć dożylne podanie nitroprusydku (rozpocząć od 0,5 do 1 mcg/kg na minutę i dostosować dawkę w razie potrzeby). Należy podać dożylnie płyny, ponieważ przeciwdziałają one hipertermii, wspomagają utrzymanie czynności nerek i pomagają w eliminacji amfetaminy i jej analogów. W przypadku ciężkiego pobudzenia lekarze powinni rozważyć agresywne leczenie, aby uniknąć złośliwego nadciśnienia, rabdomiolizy, hipertermii i drgawek. Dowody potwierdzają skuteczność stosowania dużych dawek benzodiazepin w leczeniu psychozy i pobudzenia związanych z przedawkowaniem amfetaminy. W przypadkach, gdy pobudzenie, majaczenie i zaburzenia ruchowe nie ustępują po podaniu benzodiazepin, leczenie drugiego rzutu obejmuje leki przeciwpsychotyczne, takie jak ziprasidon lub haloperidol, agonistów receptorów alfa-adrenergicznych, takich jak deksmedetomidyna, lub propofol. W ciężkich przypadkach może być konieczne zastosowanie środków przeciwparaliżujących, intubacji i aktywnego chłodzenia. U pacjentów z tachykardią należy wykonać EKG i rozważyć telemetrię. W celu opanowania objawów sercowych należy zastosować dożylne podanie płynów i środki uspokajające. W przypadku ciężkiego nadciśnienia tętniczego należy rozważyć dożylne podanie nitroprusydku. Najlepszym sposobem postępowania w przypadku rabdomiolizy jest rozpoczęcie podawania 0,9% roztworu soli fizjologicznej i monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej (CK), elektrolitów i stężenia kreatyniny.
Istnieją doniesienia dotyczące kardiomiopatii Takotsubo (TTC), znanej również jako kardiomiopatia wywołana stresem, która jest wywoływana przez przedawkowanie amfetaminy. W jednym przypadku pacjent zgłosił się na oddział ratunkowy po spożyciu 30 tabletek soli amfetaminy z objawami bólu w klatce piersiowej i duszności. W momencie zgłoszenia enzymy sercowe były podwyższone, elektrokardiogram był niezmieniony, a frakcja wyrzutowa (EF) wynosiła 25% do 30% z ciężką hipokinezą. Jednak 24 godziny później objawy ustąpiły, a powtórzone badanie echokardiograficzne wykonane trzy dni później wykazało EF wynoszącą 60% bez regionalnych nieprawidłowości ruchu ścian.
Warunki wykrywania i zasady przechowywania.
Zasadniczo racemat amfetaminy oraz enancjomer d-powinny być przechowywane w miejscu chronionym przed światłem i wilgocią, najlepiej w temperaturze pokojowej lub w temperaturze co najmniej 5°C i nie wyższej niż 40°C. Można je przechowywać w papierze spożywczym lub w opakowaniach z politereftalanu etylenu bez zawartości metalu.
Po jednorazowym podaniu donosowym dekstroamfetaminy okres wykrywalności w moczu przy użyciu ekspresowych metod badawczych wynosi około 46-72 godzin, a po podaniu doustnym do 120-220 godzin. Długotrwałe systematyczne stosowanie dekstroamfetaminy nie było badane w kontekście identyfikacji metabolitów, chociaż teoretycznie wiadomo, że istnieje duże prawdopodobieństwo wykrycia głównych metabolitów metodą PFIA lub chromatografii-spektrometrii masowej w ciągu 1,5-2 miesięcy po ostatnim użyciu amfetaminy (co jest mniej niż w przypadku racematu amfetaminy). Okres wykrywalności metabolitów dekstroamfetaminy we włosach wynosi do 2,5-3 miesięcy.
