Alfa-pirolidynopentiofenon (α-PVP, alfa-PVP, flakka, speed, fk, F, crystal love, gravel, pure NRG, vanilla sky, snow Blow) jest wysoce aktywnym syntetycznym psychostymulantem, zaliczanym do aktynonów.
Występuje jako substancja chemiczna desmetylopirrovaleron, która jest zasadniczo zbliżona do alkaloidu catha edulis. α-PVP jest jednym z najsilniejszych psychostymulantów, kilkakrotnie silniejszym zarówno pod względem działania klinicznego w równoważnych dawkach, jak i nasilenia skutków ubocznych w porównaniu z innymi substancjami psychoaktywnymi tej klasy. Nazwa substancji według klasyfikacji chemicznej to - (RS)-1-fenylo-2-(1-pirolidynilo)-1-pentanon. Substancja ma wzór cząsteczkowy C15H21NO i najczęściej występuje w postaci soli chlorowodorkowej, bezbarwnego kryształu topiącego się w temperaturze 162-173 stopni Celsjusza. Z reguły substancja dostępna na rynku może mieć dowolny wygląd, kolor i konsystencję. Na rynku można więc spotkać tę substancję w postaci kryształów o barwie białej (mętnej), beżowej, niebieskiej, zielonej, czerwonej, kremowej lub w postaci mączki. Substancja jest umiarkowanie rozpuszczalna w wodzie i innych rozpuszczalnikach organicznych (np. metanolu, etanolu). Substancja ma wysoką lipofilność (z powodu zastąpienia grupy aminowej pierścieniem pirolidynowym), co jest jednym z kryteriów zwiększających przepuszczalność przez barierę krew-mózg.
Farmakokinetyka.
Opisano wiele metabolitów α-PVP. Metabolizm rozpoczyna się od hydroksylacji łańcucha bocznego, pierścieni pirolidynowego i benzenowego, redukcji grupy ketonowej, utleniania łańcucha alkilowego i utleniania cyklu pirolidynowego do odpowiedniego laktamu, otwarcia i rozkładu pierścienia pirolidynowego do aminy pierwszorzędowej. U szczurów przekształca się w pierwszorzędową aminę w wyniku zniszczenia pierścienia pirolidynowego, natomiast u ludzi szlak ten obejmuje dodatkowo przywrócenie grupy ketonowej do hydroksy-α-PVP. Redukcji i hydroksylacji α-PVP towarzyszy również tworzenie N-(1-hydroksy-1-fenylopentan-2-ylo)pirolidyn-2-olu, który nie jest wykrywalny w badaniach in vivo. Ponadto α-PVP ulega hydroksylacji atomu węgla przedostatniego łańcucha bocznego, tworząc 4-hydroksy-α-PVP, a następnie hydroksylacji pierścienia pirolidynowego, utlenieniu i otwarciu pierścienia z dodatkowym utlenieniem. Dystrybucja α-PVP i jego metabolitów występuje w prawie wszystkich narządach w różnych stężeniach, jednak nie ma danych dotyczących jego dystrybucji w tkance tłuszczowej, mimo że jest to związek stosunkowo lipofilowy. Stężenie α-PVP we krwi waha się od śladowych ilości do 6,2 mikrogramów/ml (stężenie śmiertelne).
Objętość dystrybucji wynosi około 1,4-1,8 l/kg, najwyższa biodostępność po podaniu inhalacyjnym wynosi 85-90%, około 60% α-PVP wiąże się z białkami osocza. W krwi stężenie śmiertelne dla człowieka wynosi 920 ng/ml. Metabolity α-PVP nie pozostają w włosach przez długi czas, co jest przydatne w diagnostyce kryminalistycznej. Śmiertelna dawka α-PVP przy podaniu doustnym, według różnych źródeł, wynosi od 240 do 280 mg/kg, a przy podaniu dożylnym – 70-120 mg/kg. Enzymy cytochromu p450, które mają największy wpływ na metabolizm α-PVP, to CYP2D6, CYP2C19, CYP1A244. Stała dysocjacji wynosi 17,90664. Okres półtrwania α-PVP wynosi około 4,33 godziny. Jednak według niektórych autorów, w badaniach na ludziach stwierdzono, że okres półtrwania w drugiej połowie po wstrzyknięciu wynosi około 40 godzin. W mózgu stężenie po początkowej dystrybucji jest kilkakrotnie większe niż w osoczu.
Farmakodynamika.
α-PVP, podobnie jak większość psychostymulantów, jest silnym inhibitorem wychwytu katecholaminy poprzez hamowanie DAT i NAT, a jednocześnie jest słabym inhibitorem transportera serotoniny. Częściowo i pośrednio α-PVP ma właściwości aktywujące receptory D1 i D2. IC50 α-PVP waha się w zakresie od 12,8 do 205 nM dla DAT, 4,2-20 nM dla NET i 10-30 nM dla SERT. Dominujący wzrost stężenia dopaminy w przestrzeni pozakomórkowej występuje w prążkowiu w porównaniu z innymi częściami mózgu. Istnieją statystycznie istotne wnioski, że pirowalerony mają bezpośrednią miotoksyczność, która jest spowodowana wzrostem stężenia anionów rodników ponadtlenkowych i spadkiem normalnego dostosowanego oddychania komórkowego, co zaburza integralność błony komórkowej mioblastów. Jeśli chodzi o enancjomery α-PVP, w racemacie enancjomer lewostronny jest bardziej skuteczny (dziesiątki razy) niż jego symetryczna forma prawostronna. W kontekście badań nad aktywnością α-PVP na śladowe receptory aminokwasowe typu 1, wykazano, że substancja ta ma minimalną aktywność na tę klasę białek, więc można powiedzieć, że pirovaleron jest niepełnym agonistą TAAR1, ale wpływ na transporter pęcherzykowy monoamin typu 2 jest dość silny w porównaniu np. z amfetaminami.
Objawy związane z podaniem a-PVP:
Bezsenność (może trwać kilka dni), niepokój, drgawki, napady padaczkowe, mioklonie, rozszerzenie źrenic, dyzartria, oczopląs, zawroty głowy, omdlenia, bóle głowy, zawroty głowy, utrata przytomności, zaburzenia funkcji poznawczych, splątanie, utrata pamięci.
Psychomotoryczne.
Pobudzenie, samookaleczenia, agresywne i dziwaczne zachowania, dezorientacja, pobudzenie, drażliwość, zmęczenie, niepokój, drżenie, halucynacje, skurcze mięśni, paranoja, psychoza, dysforia, urojenia.
Układ sercowo-naczyniowy
Nadciśnienie, tachykardia, nadmierna potliwość, ból w klatce piersiowej, zatrzymanie akcji serca i zaburzenia rytmu serca, zawał mózgu, uniesienie odcinka ST.
Układ oddechowy
Duszności i obrzęk płuc.
Układ pokarmowy
Nudności, wymioty.
Układ krwiotwórczy
Leukocytoza, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe.
Różne
Ataki paniki, podrażnienia i oparzenia (w przypadku odparowania), myśli samobójcze, silne pragnienie, zaburzenia percepcji, bruksizm, osłabienie motywacji, anoreksja, rabdomioliza, hipertermia, ostra niewydolność nerek i wątroby, odwodnienie, nadmierna potliwość, niewydolność wielonarządowa.
Przeciwwskazania i środki ostrożności.
Osoby starsze, z hipowolemią, niedociśnieniem i zaburzeniami czynności serca.
Wyniki badań klinicznych.
Zwiększenie stężenia kreatyny, kinazy kreatynowej, kreatyniny, mioglobiny, AST, ALT, prokalcytoniny, PT-INR, troponiny I, hiponatremia, hipokaliemia, hipoglikemia, zasadowica oddechowa, kwasica metaboliczna.
Działanie stymulujące podczas stosowania α-PVP jest rzekomo jednym z najsilniejszych spośród psychostymulantów dostępnych na świecie. Charakteryzuje się stereotypowymi, powtarzającymi się ruchami, pobudzeniem, aż do niekontrolowanych ruchów. „Haj” jest jednym z dominujących efektów w ciągu pierwszych kilkunastu minut po zażyciu i zazwyczaj utrzymuje się przez długi czas. Zaburzenia rytmu serca występujące podczas stosowania mogą utrzymywać się przez 15–30 godzin po zażyciu, a podczas badań EKG można zarejestrować pojedyncze ekstrasystole lub przemijające migotanie przedsionków. Zmniejszony apetyt, „drżenie wzroku”, „zespół niespokojnych nóg”, bruksizm, podobnie jak podczas stosowania innych psychostymulantów, są przejściowe i nie są regularnymi skutkami ubocznymi stosowania α-PVP.
Ponadto do skutków należą różne iluzje, które są szczególnie wyraźne w szczytowym momencie działania substancji. Tak więc 10–20 minut po dożylnym wstrzyknięciu α-PVP mogą wystąpić „błędna interpretacja informacji z otoczenia” i „scenariusze i fabuły”, „halucynacje słuchowe i zniekształcenia”, zmniejszona ostrość wzroku z skurczem akomodacji, które mogą powodować niepokój. Opisano przypadki całkowitej utraty wzroku, które często korelują z udarem mózgu na tle przedawkowania psychostymulantów.
W 2019 r. badania Newoki zidentyfikowały i udowodniły depresję poznawczą, zespół chronicznego zmęczenia, zaburzenia cyklu snu i czuwania, zaburzenia lękowe, wyraźny spadek aktywności motywacyjnej; zaburzenia te mogą utrzymywać się przez rok po odstawieniu α-PVP i wymagają korekty przez psychoterapeutę oraz leczenia farmakologicznego. W podejściu klinicznym lęk i paranoja należą do czynników prognostycznych pozwalających zidentyfikować zażywanie α-PVP. Badania retrospektywne wykazały bezpośredni związek między występowaniem paranoi a zażywaniem perrovaleron.
Badania Valena i Karili dowodzą zarówno bezpośredniego, jak i pośredniego uszkodzenia elementów ośrodkowego układu nerwowego oraz neurotoksyczności. Po roku regularnego stosowania α-PVP, przy częstotliwości co najmniej 2 razy w tygodniu, mogą wystąpić organiczne i nieodwracalne uszkodzenia mózgu. Długoterminowe konsekwencje nie są znane, ale krótkoterminowe badania in vivo wykazały wyraźny spadek „połączeń neuronowych” z przewagą amyloidu w niektórych częściach mózgu oraz spadek zdolności poznawczych zgodnie z wynikami testów. Zmiany w układzie sercowo-naczyniowym pojawiają się po 2 miesiącach systematycznego stosowania, z przewagą stałego skurczu i dysfunkcji naczyń mikrokrążenia, co klinicznie objawia się „uczucie zimna w kończynach”, okresowym dyskomfortem w okolicy klatki piersiowej, „mrowieniem” w kończynach. Podłożem morfologicznym zmian jest przewaga stref funkcjonalnego hipertrofii koncentrycznej, stref niedokrwienia mięśnia sercowego, pogrubienie ścian zastawek serca, pojawienie się na nich wegetacji, a wszystko to jest wynikiem prozapalnego działania pirovaleron. Najbardziej krytycznym objawem patognomicznym przedawkowania α-PVP jest psychoza pobudzająca, która występuje dość często w porównaniu z innymi psychostymulantami. Charakteryzuje się głównie całkowitą dezorientacją w przestrzeni i czasie, często nieuzasadnioną agresją, pochopnymi działaniami, aż do samookaleczeń i ataków na inne osoby (stan absolutnej afektywności). W takich przypadkach leczenie prowadzone jest wyłącznie za pomocą silnych leków przeciwpsychotycznych, z obowiązkowym monitorowaniem pacjenta w ciągu dnia w szpitalu.
Sposób użycia i dawki.
α-PVP jest często stosowany przy pomocy „folii”, gdy zawieszoną substancję wylewa się na folię i poddaje działaniu wysokiej temperatury, aż zamieni się w „płynny osad”. Następnie opary wdycha się przez szklane rurki lub tzw. „żarówki”. W tym przypadku efekt pojawia się natychmiast i charakteryzuje się jako wyraźny, ale nietrwały. Szczyt działania następuje po 20-40 minutach, po czym następuje krótka faza stabilizacji i pojawiają się efekty następcze. Najmniej niebezpieczną metodą jest palenie przez szklane rurki, które muszą być regularnie konserwowane, czyszczone i traktowane roztworami. Lekka dawka przy tej metodzie podania wynosi 0,02–0,08 mg/kg, średnia dawka to około 0,21 mg/kg, a wysokie dawki to 0,30 mg/kg i więcej.
Najpopularniejszą metodą podawania wśród osób używających regularnie jest wstrzyknięcie dożylne. Haj jest najsilniejszy i najszybszy ze wszystkich metod, ale efekt trwa krócej, pojawia się potrzeba coraz częstszego wykonywania wstrzyknięć. Dlatego używanie dożylne jest najszybszą drogą do uzależnienia. Ponadto niebezpieczeństwo związane z używaniem polega na rozcieńczeniu produktu nieznanymi składnikami pochodzącymi od dostawców ulicznych. Składniki te trafiają bezpośrednio do krwiobiegu, omijając filtr wątroby. Niewielkie doświadczenie w stosowaniu dożylnym, naruszenie zasad higieny, nakłucie żyły, produkty uboczne syntezy i dodatki – to aspekty, które należy wziąć pod uwagę. Średnia dawka przy tej metodzie wynosi 0,05-0,1 mg/kg, czasami przy obecnym przewlekłym zatruciu pirovaleronem i długotrwałym stosowaniu dawki mogą wynosić od 0,2-0,8 mg/kg.
Podawanie donosowe jest klasyczną metodą, ale nie jest metodą z wyboru i wiąże się ze standardowymi powikłaniami i niepożądanymi zjawiskami w postaci przewlekłego uszkodzenia błony śluzowej, przewlekłego nieżytu nosa, zapalenia zatok przynosowych, możliwego zapalenia zatok i ryzyka perforacji ścianek przewodów nosowych. Średnia dawka przy podawaniu donosowym wynosi 0,15-0,25 mg/kg.
Bardzo rzadko zdarza się, aby α-PVP był stosowany doustnie, rozcieńczony w wodzie lub przyjmowany w kapsułkach żelatynowych metodą „bomby”. Metoda ta charakteryzuje się najniższą biodostępnością i minimalnym działaniem. Średnie dawki wynoszą z reguły około 0,8-1,4 mg/kg, co neguje sens stosowania tej metody.
Powikłania związane ze stosowaniem kokainy.
Najczęstsze objawy przedawkowania są następujące:
1. Silny ból głowy (zlokalizowany lub niezlokalizowany, często pulsujący), który pojawia się 10-30 minut po zażyciu i trwa ponad pół godziny, często towarzyszą mu nudności i wymioty.
2. Ból mostka, dyskomfort w lewym podżebrzu, okolicy klatki piersiowej po lewej stronie, promieniowanie bólu w lewą stronę, w lewą kończynę górną, lewy obojczyk, zmniejszenie czucia powierzchniowego w lewych częściach ciała.
3. Ataki paniki, psychoza, niepokój, depersonalizacja/derealizacja.
4. Przyspieszenie tętna powyżej 110 uderzeń na minutę, wzrost ciśnienia krwi powyżej 140/95 mmHg.
5. Wzrost temperatury ciała powyżej 37,5°C i hipertermia utrzymująca się przez ponad godzinę po zastosowaniu.
6. Drobny drżenie, drgawki, zaburzenia świadomości aż do śpiączki.
7. Ostry zespół wieńcowy.
8. Nagła śmierć sercowa.
9. Zespół serotoninowy.
Pierwsza pomoc w przypadku przedawkowania
Wskazania do udania się do szpitala lub wezwania karetki pogotowia: zaburzenia lub brak świadomości, zaburzenia mowy, zaburzenia motoryczne, brak orientacji w przestrzeni i czasie, silny ból za mostkiem trwający ponad pół godziny, wzrost temperatury ciała powyżej 38,0°C lub hipertermia trwająca ponad pół godziny, wzrost ciśnienia krwi powyżej 180/110 mmHg bez efektu leczenia hipotensyjnego.
1. Leczenie pacjentów z ciśnieniem krwi powyżej 140/95 mm Hg obejmuje jedną tabletkę beta-adrenolityku bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, jedną tabletkę inhibitora ACE, po 30 minutach - jedną tabletkę środka uspokajającego (0,25 mg alprazolamu).
2. U pacjentów z silnym lękiem, atakiem paniki, psychozą: jedna tabletka środka uspokajającego i jedna tabletka leku neuroleptycznego o działaniu uspokajającym, pomoc psychologiczna, psychoterapia doraźna.
3. U pacjentów z bólem mostka, dyskomfortem w klatce piersiowej: jedna tabletka wolno działającego blokera kanału wapniowego trzeciej generacji, odruchowo zmniejszającego częstość akcji serca, jedna tabletka inhibitora ACE trzeciej generacji LUB jedna tabletka agonisty imidazoliny LUB jedna tabletka; jeśli zespół bólowy nie ustąpi w ciągu 20 minut, zaleca się udanie się do szpitala.
4. W przypadku wzrostu temperatury ciała nieprzekraczającego 37,5°C zaleca się obserwację dynamiczną przez pół godziny. Leczenie farmakologiczne nie jest wymagane. Jeśli hipertermia utrzymuje się przez ponad pół godziny (przy braku przyczyn zewnętrznych), zaleca się udanie się do szpitala.
5. U pacjentów z silnymi bólami głowy zaleca się stosowanie leków przeciwskurczowych w połączeniu z łagodzącymi ziołowymi środkami uspokajającymi lub środkami uspokajającymi w małych dawkach. Jeśli ból głowy towarzyszy wymiotom, zaleca się domięśniowe wstrzyknięcie metoklopramidu w dawce 2,0 ml. Izolowane nudności i dyspepsja czynnościowa nie wymagają leczenia farmakologicznego.
6. W przypadku drżenia, umiarkowanych drgawek lub łagodnego pobudzenia psychoruchowego zaleca się stosowanie środków uspokajających. W takich przypadkach zdecydowanie odradza się stosowanie neuroleptyków.
Metody ograniczania szkód spowodowanych stosowaniem α-PVP.
Podczas wstrzykiwania należy używać wyłącznie jednorazowych strzykawek i sterylnych materiałów. Trzykrotnie przemyj ręce i miejsce wstrzyknięcia roztworem antyseptycznym. Po wstrzyknięciu nie zapomnij powtórzyć zabiegu. Jeśli roztwór przedostanie się poza żyłę, należy nałożyć półalkoholowy kompres (30% alkoholu i 70% roztworu chlorku sodu w stężeniu 0,9%) na 1 godzinę, a następnie nałożyć 2 mm warstwę kremu zawierającego heparynę na 12 godzin.
Po zastosowaniu zaleca się monitorowanie ciśnienia krwi, tętna i temperatury ciała co godzinę. Konieczne jest przywrócenie równowagi wodno-elektrolitowej. W tym celu stosuje się wodę chlorowo-wodorowęglanowo-sodową w ilości około trzech litrów w ciągu 24 godzin. Jeśli nie można opróżnić pęcherza, zaleca się ciepłą kąpiel i wypicie środka przeciwskurczowego. W celach profilaktycznych na 24 godziny przed stosowaniem należy rozpocząć kurację inhibitorami pompy protonowej, preparatami magnezu (najlepiej połączeniem asparaginianu i orotanu), kwasem askorbinowym w dawce 500 mg dziennie i kontynuować przyjmowanie tych leków przez co najmniej 5 dni po stosowaniu.
Stosowanie donosowe zawsze wiąże się z uszkodzeniem błon śluzowych. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia powikłań, należy profilaktycznie co 30 minut przepłukiwać nos lekko nasyconym roztworem soli fizjologicznej, wykonywać ćwiczenia oddechowe z wymuszonym wydechem, stosować preparaty ziołowe zawierające takie składniki, jak goryczka żółta, pierwiosnek wiosenny, szczaw, szczaw polny, czarny bez, werbena lekarska.
Ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania α-PVP jest niezwykle wysokie w porównaniu z innymi psychostymulantami ze względu na specyfikę jego działania i szczególny sposób przenikania przez barierę krew-mózg. Najwyższe prawdopodobieństwo jego wystąpienia występuje w ciągu 12 godzin od zażycia pirovaleronu. Z reguły w przypadku łagodnego przebiegu zespołu serotoninowego skuteczne są leki uspokajające z grupy benzodiazepin i beta-adrenolityki.
Występuje jako substancja chemiczna desmetylopirrovaleron, która jest zasadniczo zbliżona do alkaloidu catha edulis. α-PVP jest jednym z najsilniejszych psychostymulantów, kilkakrotnie silniejszym zarówno pod względem działania klinicznego w równoważnych dawkach, jak i nasilenia skutków ubocznych w porównaniu z innymi substancjami psychoaktywnymi tej klasy. Nazwa substancji według klasyfikacji chemicznej to - (RS)-1-fenylo-2-(1-pirolidynilo)-1-pentanon. Substancja ma wzór cząsteczkowy C15H21NO i najczęściej występuje w postaci soli chlorowodorkowej, bezbarwnego kryształu topiącego się w temperaturze 162-173 stopni Celsjusza. Z reguły substancja dostępna na rynku może mieć dowolny wygląd, kolor i konsystencję. Na rynku można więc spotkać tę substancję w postaci kryształów o barwie białej (mętnej), beżowej, niebieskiej, zielonej, czerwonej, kremowej lub w postaci mączki. Substancja jest umiarkowanie rozpuszczalna w wodzie i innych rozpuszczalnikach organicznych (np. metanolu, etanolu). Substancja ma wysoką lipofilność (z powodu zastąpienia grupy aminowej pierścieniem pirolidynowym), co jest jednym z kryteriów zwiększających przepuszczalność przez barierę krew-mózg.
Farmakokinetyka.
Opisano wiele metabolitów α-PVP. Metabolizm rozpoczyna się od hydroksylacji łańcucha bocznego, pierścieni pirolidynowego i benzenowego, redukcji grupy ketonowej, utleniania łańcucha alkilowego i utleniania cyklu pirolidynowego do odpowiedniego laktamu, otwarcia i rozkładu pierścienia pirolidynowego do aminy pierwszorzędowej. U szczurów przekształca się w pierwszorzędową aminę w wyniku zniszczenia pierścienia pirolidynowego, natomiast u ludzi szlak ten obejmuje dodatkowo przywrócenie grupy ketonowej do hydroksy-α-PVP. Redukcji i hydroksylacji α-PVP towarzyszy również tworzenie N-(1-hydroksy-1-fenylopentan-2-ylo)pirolidyn-2-olu, który nie jest wykrywalny w badaniach in vivo. Ponadto α-PVP ulega hydroksylacji atomu węgla przedostatniego łańcucha bocznego, tworząc 4-hydroksy-α-PVP, a następnie hydroksylacji pierścienia pirolidynowego, utlenieniu i otwarciu pierścienia z dodatkowym utlenieniem. Dystrybucja α-PVP i jego metabolitów występuje w prawie wszystkich narządach w różnych stężeniach, jednak nie ma danych dotyczących jego dystrybucji w tkance tłuszczowej, mimo że jest to związek stosunkowo lipofilowy. Stężenie α-PVP we krwi waha się od śladowych ilości do 6,2 mikrogramów/ml (stężenie śmiertelne).
Objętość dystrybucji wynosi około 1,4-1,8 l/kg, najwyższa biodostępność po podaniu inhalacyjnym wynosi 85-90%, około 60% α-PVP wiąże się z białkami osocza. W krwi stężenie śmiertelne dla człowieka wynosi 920 ng/ml. Metabolity α-PVP nie pozostają w włosach przez długi czas, co jest przydatne w diagnostyce kryminalistycznej. Śmiertelna dawka α-PVP przy podaniu doustnym, według różnych źródeł, wynosi od 240 do 280 mg/kg, a przy podaniu dożylnym – 70-120 mg/kg. Enzymy cytochromu p450, które mają największy wpływ na metabolizm α-PVP, to CYP2D6, CYP2C19, CYP1A244. Stała dysocjacji wynosi 17,90664. Okres półtrwania α-PVP wynosi około 4,33 godziny. Jednak według niektórych autorów, w badaniach na ludziach stwierdzono, że okres półtrwania w drugiej połowie po wstrzyknięciu wynosi około 40 godzin. W mózgu stężenie po początkowej dystrybucji jest kilkakrotnie większe niż w osoczu.
Farmakodynamika.
α-PVP, podobnie jak większość psychostymulantów, jest silnym inhibitorem wychwytu katecholaminy poprzez hamowanie DAT i NAT, a jednocześnie jest słabym inhibitorem transportera serotoniny. Częściowo i pośrednio α-PVP ma właściwości aktywujące receptory D1 i D2. IC50 α-PVP waha się w zakresie od 12,8 do 205 nM dla DAT, 4,2-20 nM dla NET i 10-30 nM dla SERT. Dominujący wzrost stężenia dopaminy w przestrzeni pozakomórkowej występuje w prążkowiu w porównaniu z innymi częściami mózgu. Istnieją statystycznie istotne wnioski, że pirowalerony mają bezpośrednią miotoksyczność, która jest spowodowana wzrostem stężenia anionów rodników ponadtlenkowych i spadkiem normalnego dostosowanego oddychania komórkowego, co zaburza integralność błony komórkowej mioblastów. Jeśli chodzi o enancjomery α-PVP, w racemacie enancjomer lewostronny jest bardziej skuteczny (dziesiątki razy) niż jego symetryczna forma prawostronna. W kontekście badań nad aktywnością α-PVP na śladowe receptory aminokwasowe typu 1, wykazano, że substancja ta ma minimalną aktywność na tę klasę białek, więc można powiedzieć, że pirovaleron jest niepełnym agonistą TAAR1, ale wpływ na transporter pęcherzykowy monoamin typu 2 jest dość silny w porównaniu np. z amfetaminami.
Objawy związane z podaniem a-PVP:
Bezsenność (może trwać kilka dni), niepokój, drgawki, napady padaczkowe, mioklonie, rozszerzenie źrenic, dyzartria, oczopląs, zawroty głowy, omdlenia, bóle głowy, zawroty głowy, utrata przytomności, zaburzenia funkcji poznawczych, splątanie, utrata pamięci.
Psychomotoryczne.
Pobudzenie, samookaleczenia, agresywne i dziwaczne zachowania, dezorientacja, pobudzenie, drażliwość, zmęczenie, niepokój, drżenie, halucynacje, skurcze mięśni, paranoja, psychoza, dysforia, urojenia.
Układ sercowo-naczyniowy
Nadciśnienie, tachykardia, nadmierna potliwość, ból w klatce piersiowej, zatrzymanie akcji serca i zaburzenia rytmu serca, zawał mózgu, uniesienie odcinka ST.
Układ oddechowy
Duszności i obrzęk płuc.
Układ pokarmowy
Nudności, wymioty.
Układ krwiotwórczy
Leukocytoza, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe.
Różne
Ataki paniki, podrażnienia i oparzenia (w przypadku odparowania), myśli samobójcze, silne pragnienie, zaburzenia percepcji, bruksizm, osłabienie motywacji, anoreksja, rabdomioliza, hipertermia, ostra niewydolność nerek i wątroby, odwodnienie, nadmierna potliwość, niewydolność wielonarządowa.
Przeciwwskazania i środki ostrożności.
Osoby starsze, z hipowolemią, niedociśnieniem i zaburzeniami czynności serca.
Wyniki badań klinicznych.
Zwiększenie stężenia kreatyny, kinazy kreatynowej, kreatyniny, mioglobiny, AST, ALT, prokalcytoniny, PT-INR, troponiny I, hiponatremia, hipokaliemia, hipoglikemia, zasadowica oddechowa, kwasica metaboliczna.
Działanie stymulujące podczas stosowania α-PVP jest rzekomo jednym z najsilniejszych spośród psychostymulantów dostępnych na świecie. Charakteryzuje się stereotypowymi, powtarzającymi się ruchami, pobudzeniem, aż do niekontrolowanych ruchów. „Haj” jest jednym z dominujących efektów w ciągu pierwszych kilkunastu minut po zażyciu i zazwyczaj utrzymuje się przez długi czas. Zaburzenia rytmu serca występujące podczas stosowania mogą utrzymywać się przez 15–30 godzin po zażyciu, a podczas badań EKG można zarejestrować pojedyncze ekstrasystole lub przemijające migotanie przedsionków. Zmniejszony apetyt, „drżenie wzroku”, „zespół niespokojnych nóg”, bruksizm, podobnie jak podczas stosowania innych psychostymulantów, są przejściowe i nie są regularnymi skutkami ubocznymi stosowania α-PVP.
Ponadto do skutków należą różne iluzje, które są szczególnie wyraźne w szczytowym momencie działania substancji. Tak więc 10–20 minut po dożylnym wstrzyknięciu α-PVP mogą wystąpić „błędna interpretacja informacji z otoczenia” i „scenariusze i fabuły”, „halucynacje słuchowe i zniekształcenia”, zmniejszona ostrość wzroku z skurczem akomodacji, które mogą powodować niepokój. Opisano przypadki całkowitej utraty wzroku, które często korelują z udarem mózgu na tle przedawkowania psychostymulantów.
W 2019 r. badania Newoki zidentyfikowały i udowodniły depresję poznawczą, zespół chronicznego zmęczenia, zaburzenia cyklu snu i czuwania, zaburzenia lękowe, wyraźny spadek aktywności motywacyjnej; zaburzenia te mogą utrzymywać się przez rok po odstawieniu α-PVP i wymagają korekty przez psychoterapeutę oraz leczenia farmakologicznego. W podejściu klinicznym lęk i paranoja należą do czynników prognostycznych pozwalających zidentyfikować zażywanie α-PVP. Badania retrospektywne wykazały bezpośredni związek między występowaniem paranoi a zażywaniem perrovaleron.
Badania Valena i Karili dowodzą zarówno bezpośredniego, jak i pośredniego uszkodzenia elementów ośrodkowego układu nerwowego oraz neurotoksyczności. Po roku regularnego stosowania α-PVP, przy częstotliwości co najmniej 2 razy w tygodniu, mogą wystąpić organiczne i nieodwracalne uszkodzenia mózgu. Długoterminowe konsekwencje nie są znane, ale krótkoterminowe badania in vivo wykazały wyraźny spadek „połączeń neuronowych” z przewagą amyloidu w niektórych częściach mózgu oraz spadek zdolności poznawczych zgodnie z wynikami testów. Zmiany w układzie sercowo-naczyniowym pojawiają się po 2 miesiącach systematycznego stosowania, z przewagą stałego skurczu i dysfunkcji naczyń mikrokrążenia, co klinicznie objawia się „uczucie zimna w kończynach”, okresowym dyskomfortem w okolicy klatki piersiowej, „mrowieniem” w kończynach. Podłożem morfologicznym zmian jest przewaga stref funkcjonalnego hipertrofii koncentrycznej, stref niedokrwienia mięśnia sercowego, pogrubienie ścian zastawek serca, pojawienie się na nich wegetacji, a wszystko to jest wynikiem prozapalnego działania pirovaleron. Najbardziej krytycznym objawem patognomicznym przedawkowania α-PVP jest psychoza pobudzająca, która występuje dość często w porównaniu z innymi psychostymulantami. Charakteryzuje się głównie całkowitą dezorientacją w przestrzeni i czasie, często nieuzasadnioną agresją, pochopnymi działaniami, aż do samookaleczeń i ataków na inne osoby (stan absolutnej afektywności). W takich przypadkach leczenie prowadzone jest wyłącznie za pomocą silnych leków przeciwpsychotycznych, z obowiązkowym monitorowaniem pacjenta w ciągu dnia w szpitalu.
Sposób użycia i dawki.
α-PVP jest często stosowany przy pomocy „folii”, gdy zawieszoną substancję wylewa się na folię i poddaje działaniu wysokiej temperatury, aż zamieni się w „płynny osad”. Następnie opary wdycha się przez szklane rurki lub tzw. „żarówki”. W tym przypadku efekt pojawia się natychmiast i charakteryzuje się jako wyraźny, ale nietrwały. Szczyt działania następuje po 20-40 minutach, po czym następuje krótka faza stabilizacji i pojawiają się efekty następcze. Najmniej niebezpieczną metodą jest palenie przez szklane rurki, które muszą być regularnie konserwowane, czyszczone i traktowane roztworami. Lekka dawka przy tej metodzie podania wynosi 0,02–0,08 mg/kg, średnia dawka to około 0,21 mg/kg, a wysokie dawki to 0,30 mg/kg i więcej.
Najpopularniejszą metodą podawania wśród osób używających regularnie jest wstrzyknięcie dożylne. Haj jest najsilniejszy i najszybszy ze wszystkich metod, ale efekt trwa krócej, pojawia się potrzeba coraz częstszego wykonywania wstrzyknięć. Dlatego używanie dożylne jest najszybszą drogą do uzależnienia. Ponadto niebezpieczeństwo związane z używaniem polega na rozcieńczeniu produktu nieznanymi składnikami pochodzącymi od dostawców ulicznych. Składniki te trafiają bezpośrednio do krwiobiegu, omijając filtr wątroby. Niewielkie doświadczenie w stosowaniu dożylnym, naruszenie zasad higieny, nakłucie żyły, produkty uboczne syntezy i dodatki – to aspekty, które należy wziąć pod uwagę. Średnia dawka przy tej metodzie wynosi 0,05-0,1 mg/kg, czasami przy obecnym przewlekłym zatruciu pirovaleronem i długotrwałym stosowaniu dawki mogą wynosić od 0,2-0,8 mg/kg.
Podawanie donosowe jest klasyczną metodą, ale nie jest metodą z wyboru i wiąże się ze standardowymi powikłaniami i niepożądanymi zjawiskami w postaci przewlekłego uszkodzenia błony śluzowej, przewlekłego nieżytu nosa, zapalenia zatok przynosowych, możliwego zapalenia zatok i ryzyka perforacji ścianek przewodów nosowych. Średnia dawka przy podawaniu donosowym wynosi 0,15-0,25 mg/kg.
Bardzo rzadko zdarza się, aby α-PVP był stosowany doustnie, rozcieńczony w wodzie lub przyjmowany w kapsułkach żelatynowych metodą „bomby”. Metoda ta charakteryzuje się najniższą biodostępnością i minimalnym działaniem. Średnie dawki wynoszą z reguły około 0,8-1,4 mg/kg, co neguje sens stosowania tej metody.
Powikłania związane ze stosowaniem kokainy.
Najczęstsze objawy przedawkowania są następujące:
1. Silny ból głowy (zlokalizowany lub niezlokalizowany, często pulsujący), który pojawia się 10-30 minut po zażyciu i trwa ponad pół godziny, często towarzyszą mu nudności i wymioty.
2. Ból mostka, dyskomfort w lewym podżebrzu, okolicy klatki piersiowej po lewej stronie, promieniowanie bólu w lewą stronę, w lewą kończynę górną, lewy obojczyk, zmniejszenie czucia powierzchniowego w lewych częściach ciała.
3. Ataki paniki, psychoza, niepokój, depersonalizacja/derealizacja.
4. Przyspieszenie tętna powyżej 110 uderzeń na minutę, wzrost ciśnienia krwi powyżej 140/95 mmHg.
5. Wzrost temperatury ciała powyżej 37,5°C i hipertermia utrzymująca się przez ponad godzinę po zastosowaniu.
6. Drobny drżenie, drgawki, zaburzenia świadomości aż do śpiączki.
7. Ostry zespół wieńcowy.
8. Nagła śmierć sercowa.
9. Zespół serotoninowy.
Pierwsza pomoc w przypadku przedawkowania
Wskazania do udania się do szpitala lub wezwania karetki pogotowia: zaburzenia lub brak świadomości, zaburzenia mowy, zaburzenia motoryczne, brak orientacji w przestrzeni i czasie, silny ból za mostkiem trwający ponad pół godziny, wzrost temperatury ciała powyżej 38,0°C lub hipertermia trwająca ponad pół godziny, wzrost ciśnienia krwi powyżej 180/110 mmHg bez efektu leczenia hipotensyjnego.
1. Leczenie pacjentów z ciśnieniem krwi powyżej 140/95 mm Hg obejmuje jedną tabletkę beta-adrenolityku bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, jedną tabletkę inhibitora ACE, po 30 minutach - jedną tabletkę środka uspokajającego (0,25 mg alprazolamu).
2. U pacjentów z silnym lękiem, atakiem paniki, psychozą: jedna tabletka środka uspokajającego i jedna tabletka leku neuroleptycznego o działaniu uspokajającym, pomoc psychologiczna, psychoterapia doraźna.
3. U pacjentów z bólem mostka, dyskomfortem w klatce piersiowej: jedna tabletka wolno działającego blokera kanału wapniowego trzeciej generacji, odruchowo zmniejszającego częstość akcji serca, jedna tabletka inhibitora ACE trzeciej generacji LUB jedna tabletka agonisty imidazoliny LUB jedna tabletka; jeśli zespół bólowy nie ustąpi w ciągu 20 minut, zaleca się udanie się do szpitala.
4. W przypadku wzrostu temperatury ciała nieprzekraczającego 37,5°C zaleca się obserwację dynamiczną przez pół godziny. Leczenie farmakologiczne nie jest wymagane. Jeśli hipertermia utrzymuje się przez ponad pół godziny (przy braku przyczyn zewnętrznych), zaleca się udanie się do szpitala.
5. U pacjentów z silnymi bólami głowy zaleca się stosowanie leków przeciwskurczowych w połączeniu z łagodzącymi ziołowymi środkami uspokajającymi lub środkami uspokajającymi w małych dawkach. Jeśli ból głowy towarzyszy wymiotom, zaleca się domięśniowe wstrzyknięcie metoklopramidu w dawce 2,0 ml. Izolowane nudności i dyspepsja czynnościowa nie wymagają leczenia farmakologicznego.
6. W przypadku drżenia, umiarkowanych drgawek lub łagodnego pobudzenia psychoruchowego zaleca się stosowanie środków uspokajających. W takich przypadkach zdecydowanie odradza się stosowanie neuroleptyków.
Metody ograniczania szkód spowodowanych stosowaniem α-PVP.
Podczas wstrzykiwania należy używać wyłącznie jednorazowych strzykawek i sterylnych materiałów. Trzykrotnie przemyj ręce i miejsce wstrzyknięcia roztworem antyseptycznym. Po wstrzyknięciu nie zapomnij powtórzyć zabiegu. Jeśli roztwór przedostanie się poza żyłę, należy nałożyć półalkoholowy kompres (30% alkoholu i 70% roztworu chlorku sodu w stężeniu 0,9%) na 1 godzinę, a następnie nałożyć 2 mm warstwę kremu zawierającego heparynę na 12 godzin.
Po zastosowaniu zaleca się monitorowanie ciśnienia krwi, tętna i temperatury ciała co godzinę. Konieczne jest przywrócenie równowagi wodno-elektrolitowej. W tym celu stosuje się wodę chlorowo-wodorowęglanowo-sodową w ilości około trzech litrów w ciągu 24 godzin. Jeśli nie można opróżnić pęcherza, zaleca się ciepłą kąpiel i wypicie środka przeciwskurczowego. W celach profilaktycznych na 24 godziny przed stosowaniem należy rozpocząć kurację inhibitorami pompy protonowej, preparatami magnezu (najlepiej połączeniem asparaginianu i orotanu), kwasem askorbinowym w dawce 500 mg dziennie i kontynuować przyjmowanie tych leków przez co najmniej 5 dni po stosowaniu.
Stosowanie donosowe zawsze wiąże się z uszkodzeniem błon śluzowych. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia powikłań, należy profilaktycznie co 30 minut przepłukiwać nos lekko nasyconym roztworem soli fizjologicznej, wykonywać ćwiczenia oddechowe z wymuszonym wydechem, stosować preparaty ziołowe zawierające takie składniki, jak goryczka żółta, pierwiosnek wiosenny, szczaw, szczaw polny, czarny bez, werbena lekarska.
Ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania α-PVP jest niezwykle wysokie w porównaniu z innymi psychostymulantami ze względu na specyfikę jego działania i szczególny sposób przenikania przez barierę krew-mózg. Najwyższe prawdopodobieństwo jego wystąpienia występuje w ciągu 12 godzin od zażycia pirovaleronu. Z reguły w przypadku łagodnego przebiegu zespołu serotoninowego skuteczne są leki uspokajające z grupy benzodiazepin i beta-adrenolityki.
